逆轉胰腺癌化療耐藥

胰腺癌是一種特別具有侵襲性和難以治療的癌癥，部分原因是它通常對化療有抗藥性?，F(xiàn)在，斯坦福大學的研究人員發(fā)現(xiàn)，這種抵抗力與癌細胞周圍組織的物理硬度和組織的化學組成有關。他們的研究發(fā)表在7月4日的《自然材料》雜志上，表明這種耐藥性是可以逆轉的，并揭示了胰腺癌新療法的潛在靶點。

斯坦福大學材料科學與工程教授、該論文的資深作者Sarah Heilshorn說:“我們發(fā)現(xiàn)，較硬的組織會導致胰腺癌細胞對化療產(chǎn)生抗藥性，而較軟的組織會使癌細胞對化療更有反應?！薄斑@些結果為未來的藥物開發(fā)提供了一個令人興奮的新方向，以幫助克服化療耐藥性，這是胰腺癌的主要臨床挑戰(zhàn)。

矩陣的冪

研究人員將他們的研究重點放在了胰腺導管腺癌上，這是一種始于胰腺導管內壁細胞的癌癥，占胰腺癌病例的90%。在這些癌癥中，細胞之間的物質網(wǎng)絡，即細胞外基質，變得明顯更硬?？茖W家們從理論上推斷，這種堅硬的物質起到了物理屏障的作用，阻止化療藥物到達癌細胞，但基于這種想法的治療方法在人類身上并不有效。

Heilshorn與該論文的第一作者博士生Bauer LeSavage合作，開發(fā)了一種新的系統(tǒng)來研究細胞外基質的這些變化，并更好地了解它們對胰腺癌細胞的影響。他們設計了三維材料，模擬了胰腺腫瘤和健康胰腺組織的生化和機械特性，并用它們來培養(yǎng)來自胰腺癌患者的細胞，這些細胞是他們從斯坦福大學醫(yī)學院莫林·萊爾斯·D 'Ambrogio教授卡爾文·郭那里獲得的。

“我們創(chuàng)造了一個設計矩陣，這將使我們能夠測試這些癌細胞可能對周圍基質中的化學信號和機械特性做出反應的想法，”Heilshorn說。

利用他們的新系統(tǒng)，研究人員選擇性地激活癌細胞中的某些類型的受體，并調整其設計基質的化學和物理特性。他們發(fā)現(xiàn)胰腺癌需要兩樣東西來抵抗化療:物理上堅硬的細胞外基質和大量的透明質酸——一種幫助硬化細胞外基質并通過一種叫做CD44的受體與細胞相互作用的聚合物。

最初，充滿透明質酸的堅硬基質中的胰腺癌細胞對化療有反應。但在這種情況下過了一段時間后，癌細胞開始對化療產(chǎn)生抗藥性——它們在細胞膜上制造蛋白質，這些蛋白質可以在化療藥物生效之前迅速排出。研究人員發(fā)現(xiàn)，他們可以通過將細胞轉移到更柔軟的基質(即使它仍然富含透明質酸)或阻斷CD44受體(即使基質仍然堅硬)來逆轉這種發(fā)展。

“我們可以將細胞恢復到對化療敏感的狀態(tài)，”Heilshorn說。“這表明，如果我們能夠破壞通過CD44受體發(fā)生的僵硬信號，我們就可以通過正常的化療治療患者的胰腺癌。

治療步驟

胰腺癌細胞通過CD44受體與周圍的硬基質相互作用的發(fā)現(xiàn)令人驚訝，Heilshorn說。其他癌癥可能受到細胞外基質的機械特性的影響，但這些相互作用通常是通過一種叫做整合素的不同類型的受體起作用的。

“我們發(fā)現(xiàn)胰腺癌細胞在我們的材料中根本沒有真正使用整合素受體，”Heilshorn說?！斑@很重要，因為如果你想設計一種藥物來讓病人的細胞對化療重新敏感，你需要知道要干擾哪一條生物途徑?！?/p>

Heilshorn和她的同事們正在繼續(xù)研究CD44受體及其在癌細胞中被激活后的一系列事件。他們對導致化學耐藥的生物學機制了解得越多，藥物開發(fā)人員就越容易找到破壞這一過程的方法。

研究人員還在努力改進他們的細胞培養(yǎng)模型，增加新類型的細胞，以更好地模擬腫瘤周圍的環(huán)境，并對其進行調整，以研究硬度以外的其他機械特性。除了開辟治療胰腺癌化療耐藥的新途徑外，研究人員希望這項工作能夠突出細胞外基質在癌癥進展中的潛在作用，以及使用現(xiàn)實模型尋找治療方法的重要性。

“當我們設計化療方案時，我們應該在與患者相關的基質中測試我們的培養(yǎng)物，”Heilshorn說?！耙驗檫@很重要——細胞對藥物的反應取決于它們周圍的基質。

來源：AAAS

異丁醛（也稱為2-丁醛，化學式：C4H8O）是一種有機化合物，屬于醛類化合物。以下是異丁醛的一些化學性質：

1. 功能團：異丁醛分子中含有一個醛基（─CHO功能團），即碳氧雙鍵和一個氫原子。

2. 溶解性：異丁醛具有一定的溶解性。它可以在水和許多有機溶劑中溶解，如乙醇、醚等。

3. 氧化性：異丁醛易被氧氣氧化成相應的酸。

4. 反應活性：異丁醛是一種活潑的化合物，可以與多種化學物質發(fā)生以下反應：

   - 還原反應：可以被還原劑還原為相應的醇。

   - 加成反應：與親核試劑（如氨、氫氯化物）加成反應，形成相應的加成產(chǎn)物。

   - 導入反應：與親電試劑（如酸性條件下的醇或酰氯）反應，發(fā)生導入反應，形成醇或酯。

5. 異構性：異丁醛和正丁醛（1-丁醛）是同分異構體，它們的分子結構不同。

需要注意的是，異丁醛是一種具有刺激性氣味的液體，在處理和使用時應采取適當?shù)姆雷o措施。同時，由于異丁醛易燃，應避免與火源接觸和存放在易燃物質附近。