脂肪細胞從白色到米色的機制

加州大學舊金山分校的研究人員已經(jīng)找到了如何將儲存卡路里的普通白色脂肪細胞轉(zhuǎn)化為燃燒卡路里以維持體溫的米色脂肪細胞的方法。

到目前為止，研究人員在很大程度上認為，制造米色脂肪可能需要從干細胞開始。這項新研究主要是在工程小鼠身上進行的，并在人類細胞中進行了驗證性研究，結果表明，普通的白色脂肪細胞可以通過限制一種名為KLF15的蛋白質(zhì)的產(chǎn)生而轉(zhuǎn)化為米色脂肪。研究小組確定了KLF-15起作用的基因，并證實了該途徑在人類脂肪組織中是保守的。

他們認為，他們的發(fā)現(xiàn)可能會導致一種新型減肥藥的開發(fā)，并可能解釋為什么相關療法的臨床試驗沒有成功?！昂芏嗳苏J為這是不可行的，”Brian Feldman醫(yī)學博士，沃爾特·l·米勒醫(yī)學博士，兒科內(nèi)分泌學杰出教授說。“我們不僅證明了這種方法可以將這些白色脂肪細胞轉(zhuǎn)化為米色脂肪細胞，而且還證明了這樣做的門檻并不像我們想象的那么高?！?/p>

資深作者Feldman及其同事Liang Li博士在《Journal of Clinical Investigation》上發(fā)表了一篇題為“臨床前模型中皮下脂肪庫中的白色脂肪細胞需要KLF15來維持”的論文。在他們的報告中，研究小組表示:“我們的研究結果闡明了白色脂肪細胞特性的倉庫特異性維持途徑，這可能有助于開發(fā)肥胖和相關疾病的治療方法?！?/p>

作者寫道，健康的脂肪或脂肪組織對正常生理至關重要。許多哺乳動物的脂肪細胞有三種“色調(diào)”:白色、棕色和米色。白色脂肪(白色脂肪組織;WAT)含有儲存脂質(zhì)的脂肪細胞，因此可以作為身體的能量儲備。棕色脂肪細胞(棕色脂肪組織;蝙蝠)燃燒能量釋放熱量，這有助于保持體溫。

米色脂肪細胞結合了這些特征。它們?nèi)紵芰?，但與成群生長的棕色脂肪細胞不同，米色脂肪細胞嵌在白色脂肪沉積物中。

它們也被稱為“白脂肪細胞”(白色中的棕色脂肪細胞)。作者指出:“這些細胞的確切起源仍然不完全清楚，留下了一個懸而未決的問題，即它們是來自一個不同的祖細胞群體，與白色脂肪細胞共享一個共同的祖細胞，還是由白色脂肪細胞轉(zhuǎn)化而來。”

人類和許多其他哺乳動物生來就有棕色脂肪沉積，幫助他們在出生后保持體溫。但是，雖然人類嬰兒的棕色脂肪在出生后的第一年就會消失，但米色脂肪仍然存在。根據(jù)飲食或寒冷的環(huán)境，人類可以自然地將白色脂肪細胞轉(zhuǎn)化為米色脂肪細胞?？茖W家們試圖通過誘導干細胞變成成熟的米色脂肪細胞來模擬這一過程。

但是干細胞是罕見的，F(xiàn)eldman想找到一個開關，他可以把白色脂肪細胞直接變成米色脂肪細胞。他說:“對我們大多數(shù)人來說，白色脂肪細胞并不罕見，我們很樂意放棄其中的一些。

Feldman從他早期的工作中了解到，一種名為KLF-15的蛋白質(zhì)在脂肪細胞的代謝和功能中起著重要作用。該團隊解釋說，這種蛋白質(zhì)是17個kruppel樣因子(KLFs)家族中的一員，KLFs是鋅指基元，含有調(diào)節(jié)發(fā)育和全身代謝的轉(zhuǎn)錄因子?！拔覀兒推渌艘呀?jīng)發(fā)現(xiàn)Klf家族成員Kllf15影響脂肪組織，包括調(diào)節(jié)脂肪形成、脂質(zhì)儲存和BAT。

Feldman和博士后學者Li決定研究這種蛋白質(zhì)在老鼠身上的功能，老鼠一生都保留著棕色脂肪。他們首先發(fā)現(xiàn)KLF-15在白色脂肪細胞中的含量遠低于棕色或米色脂肪細胞。他們寫道:“引人注目的是，我們發(fā)現(xiàn)Klf15在棕色脂肪組織(BAT)中的表達水平比白色脂肪組織(WAT)中的表達水平低約75%。這些結果表明了這些差異的生理含義，包括提高了下調(diào)Klf15水平以維持正常棕色脂肪功能的可能性?！?/p>

當他們用缺乏KLF-15的白色脂肪細胞喂養(yǎng)老鼠時，老鼠把它們從白色變成了米色。脂肪細胞不僅可以從一種形式轉(zhuǎn)換成另一種形式，而且沒有這種蛋白質(zhì)，成熟脂肪細胞的默認設置似乎是米黃色的。然后研究人員觀察了KLF-15是如何發(fā)揮這種影響的。他們培養(yǎng)了人類脂肪細胞，發(fā)現(xiàn)這種蛋白質(zhì)控制著一種叫做Adrb1的受體的豐度，這有助于維持能量平衡?！拔覀儼l(fā)現(xiàn)，Klf15的缺失足以誘導米黃色脂肪細胞的特性，Klf15對Adrb1的直接調(diào)節(jié)是這一過程的關鍵分子機制，”他們說?！拔覀儼l(fā)現(xiàn)這種活性是細胞自主的，但在小鼠模型中具有全身性，并且在原代人類脂肪細胞中是保守的?！?/p>

科學家們知道，刺激一種相關的受體Adrb3，可以使老鼠減肥。但是對這種受體起作用的藥物的人體試驗結果令人失望。他們指出:“有趣的是，雖然ADRB3似乎在嚙齒動物的棕色脂肪激活中起著重要作用，但ADRB1是人類BAT中主要的腎上腺素能受體。此外，ADRB3的表達在人類WAT中未檢測到。這些觀察結果可能，至少部分地解釋了為什么開發(fā)ADRB3激動劑作為人類肥胖治療藥物的嘗試沒有成功?！?/p>

根據(jù)Feldman的說法，一種針對人類ADRB1受體的不同藥物更有可能起作用，而且它可能比旨在抑制食欲和血糖的新型注射減肥藥具有顯著優(yōu)勢。

Feldman的方法可能會避免惡心等副作用，因為它的活動將僅限于脂肪沉積，而不是影響大腦，而且效果將是持久的，因為脂肪細胞相對來說是長壽的。他說:“我們當然還沒有到達終點線，但我們已經(jīng)很接近了，你可以清楚地看到這些發(fā)現(xiàn)將如何對治療肥胖產(chǎn)生重大影響?！?/p>

總之，作者評論說:“這些發(fā)現(xiàn)不僅擴大了我們對脂肪生物學的理解，包括成熟白色脂肪細胞的可塑性，而且還闡明和定義了以前未被認識到的途徑，這些途徑的前景似乎更相關，因此可能比其他方法更有效，是人類的治療靶點。

來源：Journal of Clinical Investigation

異丁醛（也稱為2-丁醛，化學式：C4H8O）是一種有機化合物，屬于醛類化合物。以下是異丁醛的一些化學性質(zhì)：

1. 功能團：異丁醛分子中含有一個醛基（─CHO功能團），即碳氧雙鍵和一個氫原子。

2. 溶解性：異丁醛具有一定的溶解性。它可以在水和許多有機溶劑中溶解，如乙醇、醚等。

3. 氧化性：異丁醛易被氧氣氧化成相應的酸。

4. 反應活性：異丁醛是一種活潑的化合物，可以與多種化學物質(zhì)發(fā)生以下反應：

   - 還原反應：可以被還原劑還原為相應的醇。

   - 加成反應：與親核試劑（如氨、氫氯化物）加成反應，形成相應的加成產(chǎn)物。

   - 導入反應：與親電試劑（如酸性條件下的醇或酰氯）反應，發(fā)生導入反應，形成醇或酯。

5. 異構性：異丁醛和正丁醛（1-丁醛）是同分異構體，它們的分子結構不同。

需要注意的是，異丁醛是一種具有刺激性氣味的液體，在處理和使用時應采取適當?shù)姆雷o措施。同時，由于異丁醛易燃，應避免與火源接觸和存放在易燃物質(zhì)附近。