百萬歐洲人隊(duì)列數(shù)據(jù)分析 發(fā)現(xiàn)113個(gè)影響血壓的新的基因組位點(diǎn)

全世界超過30%的成人——超過10億人患有高血壓。而高血壓是心血管疾病和死亡的主要可改變危險(xiǎn)因素，研究影響血壓的因素顯然具有重要意義。高血壓是指收縮壓(SBP)和/或舒張壓(DBP)水平升高。收縮壓(心臟跳動(dòng)時(shí)的最大動(dòng)脈壓)隨著年齡的增長(zhǎng)而持續(xù)增加，而舒張壓(兩次心跳之間的動(dòng)脈壓)在中年時(shí)逐漸趨于平穩(wěn)。收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP)的差值，是反映動(dòng)脈僵硬度的指標(biāo)。血壓具有高度的遺傳性，多項(xiàng)全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)突出了其復(fù)雜的多基因架構(gòu)。

美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH)的研究人員在迄今最大的單階段血壓(BP)全基因組關(guān)聯(lián)研究(n=1,028,980名歐洲個(gè)體)中報(bào)告了總共2,103個(gè)與血壓相關(guān)的基因位點(diǎn)，其中有113個(gè)新的基因位點(diǎn)。這項(xiàng)研究最近發(fā)表在《Nature Genetics》雜志上，包括來自100多萬參與者的數(shù)據(jù)，是迄今為止規(guī)模最大的血壓基因組研究之一，為研究人員更好地了解血壓是如何調(diào)節(jié)的奠定了基礎(chǔ)，也為鐵代謝和治療高血壓的潛在新藥物靶點(diǎn)研究提供了有用信息。

研究?jī)?nèi)容

最近的兩項(xiàng)大規(guī)模GWAS薈萃分析納入了75萬多名歐洲血統(tǒng)參與者，納入了來自生物樣本庫(kù)和聯(lián)盟(如英國(guó)生物樣本庫(kù)[UK Biobank]、國(guó)際血壓聯(lián)盟[International Consortium for Blood Pressure, ICBP]和百萬退伍軍人計(jì)劃[Million Veteran Program, MVP])的現(xiàn)有數(shù)據(jù)，確定了1,000多個(gè)與BP相關(guān)的獨(dú)立基因位點(diǎn)。這些研究的結(jié)果已被應(yīng)用于精細(xì)定位和候選基因優(yōu)先排序的隨訪研究，以進(jìn)一步研究潛在的血壓生物學(xué)。

在這項(xiàng)新研究中，作者進(jìn)行了一項(xiàng)單階段的GWAS薈萃分析，結(jié)合了前兩篇論文中UKB、ICBP和MVP的所有可用遺傳數(shù)據(jù)，使用了他們現(xiàn)有的GWAS匯總統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，以及來自范德比爾特大學(xué)(Vanderbilt University)去識(shí)別醫(yī)療記錄的DNA生物庫(kù)(BioVU)的新數(shù)據(jù)(n ~ 50,000) ，一共收集了超過100萬歐洲裔個(gè)體的數(shù)據(jù)，使之成為迄今BP單階段GWAS中最大的樣本量。該分析使用了大約750萬個(gè)最小等位基因頻率(MAF) > 1%的填補(bǔ)單核苷酸多態(tài)性(SNPs)作為主要關(guān)注常見變異的GWAS數(shù)據(jù)。

新研究的目標(biāo)是識(shí)別新的與血壓相關(guān)的突變，以揭示血壓的生物學(xué)基礎(chǔ)，并建立新的血壓多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（polygenic risk scores）。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)了113個(gè)新的血壓性狀相關(guān)的位點(diǎn)。大樣本量和當(dāng)前的統(tǒng)計(jì)方法將由GWAS變異注釋的血壓性狀的SNP遺傳度(h2SNP)提高到>60%。

利用GWAS的統(tǒng)計(jì)精度和心血管組織的獨(dú)立參考數(shù)據(jù)來推斷血壓性狀和基因表達(dá)之間的關(guān)系，觀察到500個(gè)之前未報(bào)告的基因與血壓生物學(xué)相關(guān)的證據(jù)。這些基因中有許多位于以前繪制的基因組區(qū)域，但沒有被文獻(xiàn)中最近的基因注釋識(shí)別，這使得血壓遺傳學(xué)研究的科學(xué)產(chǎn)量從位點(diǎn)列表發(fā)展到基因列表。這些信息可用于確定潛在的藥物靶點(diǎn)，在模型系統(tǒng)中開發(fā)可檢驗(yàn)的假設(shè)，以及在組織和系統(tǒng)水平上增進(jìn)對(duì)血壓調(diào)節(jié)的理解。研究結(jié)果包含了幾個(gè)特定的基因組位點(diǎn)與鐵代謝有關(guān)，側(cè)面證實(shí)了先前的報(bào)告——高水平的鐵積累可能導(dǎo)致心血管疾病。研究結(jié)果還證實(shí)了ADRA1A基因變異與血壓之間的聯(lián)系。ADRA1A編碼一種稱為腎上腺素能受體的細(xì)胞受體，目前是降壓藥的靶標(biāo)，這表明研究中發(fā)現(xiàn)的其他基因組變異也有可能成為改變血壓的藥物靶標(biāo)。

Jacob Keaton博士表示：“這項(xiàng)研究表明，這些大型全基因組關(guān)聯(lián)研究對(duì)于尋找新的藥物靶點(diǎn)具有臨床意義，隨著我們的發(fā)展，需要發(fā)現(xiàn)更多的藥物靶點(diǎn)?！彼菄?guó)家人類基因組研究所(NHGRI)的工作人員，也是該研究的第一作者?！拔覀兊难芯堪l(fā)現(xiàn)了額外的基因組位置，它們共同解釋了人們血壓的大部分遺傳差異。了解一個(gè)人患高血壓的風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)導(dǎo)致量身定制的治療，這可能更有效?！?/p>

血壓多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分

研究人員根據(jù)研究結(jié)果設(shè)計(jì)出一個(gè)多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分方法，將所有基因組變異的影響結(jié)合在一起，考慮了哪些基因組變異會(huì)帶來高血壓風(fēng)險(xiǎn)，可用于預(yù)測(cè)血壓性狀和高血壓的風(fēng)險(xiǎn)，并揭示了人們血壓之間有臨床意義的差異。他們?cè)趦蓚€(gè)獨(dú)立的歐洲和非洲裔美國(guó)人的數(shù)據(jù)集中測(cè)試了它們對(duì)血壓性狀和高血壓風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)。

多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分有可能成為精準(zhǔn)醫(yī)療的有用工具，但要在常規(guī)醫(yī)療中廣泛應(yīng)用，還需要更多樣化的基因組數(shù)據(jù)。雖然收集的數(shù)據(jù)主要來自歐洲血統(tǒng)的人(由于研究開始時(shí)各種數(shù)據(jù)集的可用性有限)，但研究人員發(fā)現(xiàn)，多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分也適用于非洲血統(tǒng)的人，這一點(diǎn)通過分析美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院“我們所有人研究計(jì)劃”的數(shù)據(jù)得到證實(shí)。該計(jì)劃是一項(xiàng)旨在建立最大的生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)資源之一，并加速研究以改善人類健康的全國(guó)性的工作。

在美國(guó)，將近一半的成年人患有高血壓。高血壓通常在家族中遺傳，這意味著除了高鹽飲食、缺乏鍛煉、吸煙和壓力等環(huán)境因素外，還存在遺傳因素。當(dāng)血壓持續(xù)過高時(shí)，它會(huì)損害心臟和全身血管，增加患心臟病、腎病、中風(fēng)和其他疾病的風(fēng)險(xiǎn)。研究高血壓的影響因素具有顯著意義。

來源：scitechdaily biology

異丁醛（也稱為2-丁醛，化學(xué)式：C4H8O）是一種有機(jī)化合物，屬于醛類化合物。以下是異丁醛的一些化學(xué)性質(zhì)：

1. 功能團(tuán)：異丁醛分子中含有一個(gè)醛基（─CHO功能團(tuán)），即碳氧雙鍵和一個(gè)氫原子。

2. 溶解性：異丁醛具有一定的溶解性。它可以在水和許多有機(jī)溶劑中溶解，如乙醇、醚等。

3. 氧化性：異丁醛易被氧氣氧化成相應(yīng)的酸。

4. 反應(yīng)活性：異丁醛是一種活潑的化合物，可以與多種化學(xué)物質(zhì)發(fā)生以下反應(yīng)：

   - 還原反應(yīng)：可以被還原劑還原為相應(yīng)的醇。

   - 加成反應(yīng)：與親核試劑（如氨、氫氯化物）加成反應(yīng)，形成相應(yīng)的加成產(chǎn)物。

   - 導(dǎo)入反應(yīng)：與親電試劑（如酸性條件下的醇或酰氯）反應(yīng)，發(fā)生導(dǎo)入反應(yīng)，形成醇或酯。

5. 異構(gòu)性：異丁醛和正丁醛（1-丁醛）是同分異構(gòu)體，它們的分子結(jié)構(gòu)不同。

需要注意的是，異丁醛是一種具有刺激性氣味的液體，在處理和使用時(shí)應(yīng)采取適當(dāng)?shù)姆雷o(hù)措施。同時(shí)，由于異丁醛易燃，應(yīng)避免與火源接觸和存放在易燃物質(zhì)附近。