外傷性腦損傷的新治療靶點

每年大約有150萬美國人從創(chuàng)傷性腦損傷中幸存下來，他們的健康結果差別很大。這些損傷不僅會導致協(xié)調性喪失、抑郁、沖動和注意力難以集中，而且還會增加未來患癡呆癥的風險。

對這種普遍疾病的治療明顯缺乏，促使格萊斯頓研究所的一組科學家在分子水平上揭示創(chuàng)傷性腦損傷是如何引發(fā)神經(jīng)變性的，以及同樣重要的是，如何針對這一過程來防止長期損害。

格萊斯頓研究所卡特琳娜·阿卡索格洛博士實驗室的科學項目負責人Jae Kyu Ryu博士說:“我們著手解決一個基本問題，即受傷后大腦中究竟發(fā)生了什么，從而引發(fā)了破壞神經(jīng)元的破壞性過程?！?/p>

據(jù)美國疾病控制中心(Centers for Disease Control)稱，大多數(shù)創(chuàng)傷性腦損傷是由于跌倒、車禍或暴力襲擊造成的，但也有許多是由于體育事故或爆炸等某些軍事行動造成的。在每一種情況下，外力都足以移動顱骨內的大腦，導致血腦屏障的嚴重破壞，使血液進入。

“我們知道，在創(chuàng)傷性腦損傷后，大腦中存在一種特定的血液蛋白，纖維蛋白，但直到現(xiàn)在我們才知道它在損傷后的腦損傷中起著致病作用，”Ryu說，他領導了這項發(fā)表在《Journal of Neuroinflammation》上的研究。

Ryu和Akassoglou實驗室的其他人長期以來一直在研究流入大腦的血液是如何引發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的，主要是通過劫持大腦的免疫系統(tǒng)，引發(fā)一系列有害的、通常是不可逆轉的影響。纖維蛋白，一種通常有助于血液凝固的蛋白質，是罪魁禍首。

“在許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，大腦中的毒性免疫反應是由血液泄漏引發(fā)的，并驅動神經(jīng)變性，”格萊斯頓大學的高級研究員、格萊斯頓大學和加州大學舊金山分校神經(jīng)血管腦免疫學中心主任Akassoglou說?！爸泻痛竽X中的有毒免疫反應為神經(jīng)系統(tǒng)疾病的新療法鋪平了道路?！?/p>

在阿爾茨海默氏癥和多發(fā)性硬化癥等疾病中，保護性血腦屏障的異常滲漏使纖維蛋白滲入負責認知和運動功能的區(qū)域，導致神經(jīng)退化。但在這種情況下，創(chuàng)傷性腦損傷本身會導致血液滲入大腦。這項新研究首次表明，纖維蛋白會使好的免疫細胞變壞，引起危險的炎癥，并釋放殺死神經(jīng)元的毒素。

Akassoglou通團隊使用最先進的成像技術來研究小鼠的大腦，以及經(jīng)歷過創(chuàng)傷性腦損傷的人的大腦。他們還制作了一個完整的小鼠大腦的三維圖像，顯示了創(chuàng)傷性腦損傷中血腦屏障的滲漏和豐富的纖維蛋白。在小鼠和人類的大腦中，纖維蛋白與活化的免疫細胞一起存在。

“很明顯，纖維蛋白正在激活這些免疫細胞，”Ryu說?！拔覀円庾R到，如果我們能夠阻斷纖維蛋白，就可以防止毒性作用，但我們必須以一種精確的方式做到這一點。”

該團隊利用基因工具，在纖維蛋白中進行特定突變，可以阻止它激活免疫細胞，而不會影響蛋白質有益的凝血能力。這對于外傷性腦損傷尤其重要，因為已知在受傷前服用抗凝藥物的患者中會發(fā)生大量的腦部出血。

Akassoglou的實驗室之前開發(fā)了一種藥物，一種治療性單克隆抗體，它只作用于纖維蛋白的炎癥特性，對血液凝固沒有不利影響。這種纖維蛋白靶向免疫療法可以預防小鼠多發(fā)性硬化癥和阿爾茨海默病。這種首創(chuàng)的纖維蛋白免疫療法的人源化版本已經(jīng)在Therini Bio的1期安全性臨床試驗中。

“有一種治療選擇來中和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的血液毒性，這是令人興奮的，”Ryu說?！拔磥淼难芯啃枰獪y試纖維蛋白免疫療法對創(chuàng)傷性腦損傷的影響?！?/p>

格萊斯頓神經(jīng)疾病研究所主任Lennart Mucke醫(yī)學博士說:“這項研究確定了一種潛在的新策略，可以減少腦損傷的破壞性影響。腦損傷會對一個人的認知能力、情緒健康和運動技能產(chǎn)生深遠的影響，影響到他們生活的方方面面。探索阻斷纖維蛋白的促病作用是否可以改善腦部手術的結果，并在發(fā)生創(chuàng)傷性腦損傷后減少殘疾，這將是一件有趣的事情。

來源：Journal of Neuroinflammation

異丁醛（也稱為2-丁醛，化學式：C4H8O）是一種有機化合物，屬于醛類化合物。以下是異丁醛的一些化學性質：

1. 功能團：異丁醛分子中含有一個醛基（─CHO功能團），即碳氧雙鍵和一個氫原子。

2. 溶解性：異丁醛具有一定的溶解性。它可以在水和許多有機溶劑中溶解，如乙醇、醚等。

3. 氧化性：異丁醛易被氧氣氧化成相應的酸。

4. 反應活性：異丁醛是一種活潑的化合物，可以與多種化學物質發(fā)生以下反應：

   - 還原反應：可以被還原劑還原為相應的醇。

   - 加成反應：與親核試劑（如氨、氫氯化物）加成反應，形成相應的加成產(chǎn)物。

   - 導入反應：與親電試劑（如酸性條件下的醇或酰氯）反應，發(fā)生導入反應，形成醇或酯。

5. 異構性：異丁醛和正丁醛（1-丁醛）是同分異構體，它們的分子結構不同。

需要注意的是，異丁醛是一種具有刺激性氣味的液體，在處理和使用時應采取適當?shù)姆雷o措施。同時，由于異丁醛易燃，應避免與火源接觸和存放在易燃物質附近。