新發(fā)現提示對抗濾泡性淋巴瘤的新策略

由威爾康奈爾醫(yī)學院的研究人員領導的一個研究小組已經確定了一種叫做濾泡性淋巴瘤的血癌從緩慢生長的形式轉變?yōu)榍忠u性形式的重要驅動因素。

這項發(fā)表在3月7日《Cancer Cell》雜志上的研究表明，雖然影響B(tài)AF基因調節(jié)復合物的突變可以使癌癥處于危險的軌道上，但它們也使濾泡性淋巴瘤對實驗性BAF抑制劑藥物高度敏感。

“這些令人鼓舞的發(fā)現可以解決這種疾病的關鍵和緊迫挑戰(zhàn)，并促使我們開始計劃在濾泡性淋巴瘤患者中使用BAF抑制劑的臨床試驗，”該研究的資深作者Ari Melnick博士說，他是Gebroe家族血液學/腫瘤學教授，也是威爾康奈爾醫(yī)學院桑德拉和愛德華邁耶癌癥中心的成員。

該研究的共同第一作者是博士后研究員Darko Barisic博士和Christopher Chin博士，以及高級研究助理Cem Meydan博士，他們都是Melnick實驗室的成員。由德克薩斯大學MD安德森癌癥中心副教授邁克爾·格林博士領導的一個研究小組也參與了這項研究，并發(fā)表了一篇論文，發(fā)表了類似的研究結果。

濾泡性淋巴瘤是美國第二常見的淋巴瘤類型，根據淋巴瘤研究基金會(lymphoma Research Foundation)的數據，每年約有1.5萬例新病例。像大多數淋巴瘤一樣，它起源于一種叫做B細胞的免疫細胞。通常，濾泡性淋巴瘤進展緩慢，通過各種治療仍可控制。但這些患者中的一小部分在24個月內迅速發(fā)展為轉化、快速分裂和治療抵抗型濾泡性淋巴瘤。其原因尚不清楚，因此很難預測患者是否有這種不利結果的風險。因此，有一個關鍵的未滿足的需要，以確定和發(fā)展早期干預治療這些病例。

在這項研究中，研究人員首先檢查了一種名為ARID1A的基因突變的作用，該基因編碼一種名為BAF的多用途多蛋白分子機器的亞基。BAF機制通常在細胞中作為基因活性和細胞身份的主要調節(jié)劑，通過物理改變基因組的形狀。在大量濾泡性淋巴瘤患者中發(fā)現ARID1A突變和其他破壞BAF的突變。

研究人員發(fā)現，B細胞中ARID1A的缺乏，以及由此導致的BAF功能障礙，使細胞轉向不尋常的、不成熟的“記憶B細胞”身份。在這種異常狀態(tài)下，細胞不斷重新進入b細胞介導的免疫反應的臨時階段，該階段協調了感染期間所需的快速細胞分裂和抗體的多樣化。在這一階段，細胞經歷了高變化率，可能驅使它們走向更大的惡性腫瘤。

研究人員想知道，ARID1A突變的B細胞進入快速細胞分裂和突變期的趨勢是否可以解釋快速進展的濾泡性淋巴瘤。與來自不列顛哥倫比亞省癌癥機構的同事合作，他們觀察到ARID1A突變在記憶B細胞樣濾泡性淋巴瘤中富集，這種類型的轉化風險更高、更早。

那么，挑戰(zhàn)將是針對這些危險細胞來防止這些結果。Melnick博士及其同事推斷，ARID1A突變型淋巴瘤可能特別容易受到藥物攻擊，這些藥物攻擊了它們最后剩余的BAF功能，這些功能已經被這些突變破壞了。與已經進入臨床試驗的BAF抑制劑合作，他們在臨床前實驗中表明，ARID1A突變確實使淋巴瘤對這些藥物非常敏感。攜帶ARID1A突變型淋巴瘤的小鼠單獨使用這種藥物后完全緩解。

Melnick博士說:“這些數據提高了為那些有快速進展風險的濾泡性淋巴瘤患者開發(fā)早期干預精確療法的可能性，這些患者目前沒有這樣的選擇。”Melnick博士目前正在與威爾康奈爾醫(yī)學院的臨床團隊合作開展此類研究。

Barisic博士說:“這些發(fā)現表明ARID1A是一種有效的腫瘤抑制因子，其在濾泡性淋巴瘤中的缺乏促進了向更具侵襲性淋巴瘤的轉化?！彼a充說，在淋巴瘤患者中經常發(fā)現的其他BAF亞基突變可能在推動疾病進展中起著相關作用。

Melnick博士說:“結果甚至可能證明，任何影響B(tài)AF復合物的突變，或任何導致這些異常記憶B樣細胞形成的其他突變，都是轉化風險的標志?！?/p>

考慮到在大約20%的人類癌癥中發(fā)現了影響B(tài)AF的突變，BAF抑制劑也可能在腫瘤學中發(fā)揮更廣泛的作用。

“BAF突變出現在如此多不同癌癥中的共同機制是什么?”有這么多因素在起作用，解開它們的復雜性將解決精準腫瘤學領域一個未被滿足的重大需求，”Chin博士說。

來源：Cancer Cell

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