古代病毒DNA如何加速神經(jīng)退化

研究人員認為古代基因是治療癡呆癥的潛在目標(biāo)

自然存在于人類基因組中的病毒的遺傳殘留物可能影響神經(jīng)退行性疾病的發(fā)展。DZNE的研究人員根據(jù)對細胞培養(yǎng)的研究得出了這一結(jié)論。他們在《Nature Communications》雜志上發(fā)表了這一研究報告。在他們看來，這種“內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒”可能會導(dǎo)致大腦中異常蛋白質(zhì)聚集體的擴散——這是某些癡呆癥的標(biāo)志。因此，這些病毒遺跡將成為治療的潛在目標(biāo)。

病毒對神經(jīng)退行性疾病的影響

一段時間以來，人們一直懷疑病毒感染有助于神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生和發(fā)展。DZNE科學(xué)家的實驗室研究現(xiàn)在提出了一種機制，盡管與病毒有關(guān)，但不需要外部病原體的感染。根據(jù)這項研究，罪魁禍?zhǔn)卓赡苁亲匀淮嬖谟谌祟惢蚪M中的“內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒”?！霸谶M化過程中，來自許多病毒的基因積累在我們的DNA中。

這些基因序列中的大多數(shù)都發(fā)生了突變，通常是沉默的，”DZNE研究小組組長、波恩大學(xué)教授Ina Vorberg解釋說?！叭欢?，有證據(jù)表明，內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒在某些條件下被激活，并導(dǎo)致癌癥和神經(jīng)退行性疾病。事實上，在患者的血液或組織中發(fā)現(xiàn)了來自這類逆轉(zhuǎn)錄病毒的蛋白質(zhì)或其他基因產(chǎn)物?！?/p>

Tau蛋白聚集體的實驗

Vorberg與來自波恩和慕尼黑的同事們一起進行了這一研究。通過細胞培養(yǎng)，研究人員模擬了人類細胞從內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒的包膜中產(chǎn)生某些蛋白質(zhì)的情況。具體來說，這涉及到HERV- w和HERV- K——這兩種病毒都存在于人類基因組中，但通常處于休眠狀態(tài)。

然而，研究表明HERV-W在多發(fā)性硬化癥中被激活，HERV-K在神經(jīng)系統(tǒng)疾病“肌萎縮性側(cè)索硬化癥”(ALS)和額顳葉癡呆(FTD)中被激活。現(xiàn)在，Vorberg的研究小組發(fā)現(xiàn)，病毒蛋白促進了所謂的tau聚集體在細胞間的運輸?！癟au聚集體”是一種微小的蛋白質(zhì)團塊，出現(xiàn)在某些神經(jīng)退行性疾病患者的大腦中，這些疾病包括阿爾茨海默病和FTD。

“當(dāng)然，大腦中的情況比我們的細胞模型系統(tǒng)所能復(fù)制的要復(fù)雜得多。盡管如此，我們的實驗表明，內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒可以影響tau蛋白聚集體在細胞之間的傳播，”Vorberg說?！耙虼?，內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒不會引發(fā)神經(jīng)退行性變，但一旦疾病已經(jīng)開始，可能會加速疾病的發(fā)展?！?/p>

病毒轉(zhuǎn)運介質(zhì)

Vorberg團隊目前的研究和早期的研究表明，病毒蛋白作為tau蛋白聚集體的運輸介質(zhì)，因為它們插入細胞膜和所謂的細胞外囊泡的膜:這些是細胞自然分泌的小脂肪泡。

“對于tau聚集體在細胞之間的運輸，我們特別看到了兩條途徑。在直接接觸的細胞之間進行轉(zhuǎn)移，在囊泡內(nèi)進行運輸，就像貨物膠囊一樣，從一個細胞傳遞到另一個細胞，最終與之融合，”Vorberg解釋說?！霸谶@兩種情況下，膜都必須融合。來自病毒包膜的蛋白質(zhì)可以促進這一過程。這是因為許多病毒適應(yīng)與宿主細胞融合。這是通過病毒表面攜帶的特殊蛋白質(zhì)來實現(xiàn)的。如果這些蛋白質(zhì)被精確地整合到細胞膜和細胞外囊泡的膜中，那么tau蛋白聚集體就更容易傳播，這是可以理解的?！?/p>

治療的起點

在自然衰老過程中，基因的調(diào)控會發(fā)生變化——原本“休眠”的內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒可能因此被“喚醒”。事實上，大多數(shù)神經(jīng)退行性疾病的癥狀直到老年才顯現(xiàn)出來。這就提出了兩種可能的治療方法?！耙环矫?，人們可以嘗試特異性地抑制基因表達，即再次滅活內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒。這將觸及問題的根源，”Vorberg說。“但你也可以從其他地方開始，嘗試中和病毒蛋白質(zhì)——例如，用抗體。”

尋找抗體

研究人員認為，有tau蛋白聚集的癡呆癥患者可能攜帶更多的這種抗體。如果有可能用生物技術(shù)方法分離這些病毒并繁殖它們，就有可能研制出一種被動疫苗。因此，Vorberg的團隊與DZNE在柏林和波恩的同事合作，旨在專門尋找患者體內(nèi)的這種抗體。此外，科學(xué)家們正在考慮使用抗病毒藥物。在細胞培養(yǎng)中，他們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這些試劑實際上可以阻止蛋白質(zhì)聚集體的擴散。Vorberg說:“這是我們打算采用的另一種方法。

來源： Nature Communications

鄰二氯苯（o-Dichlorobenzene，化學(xué)式：C6H4Cl2）是一種有機化合物，屬于二氯苯類化合物。以下是鄰二氯苯的一些化學(xué)性質(zhì)：

1. 物態(tài)：鄰二氯苯為無色液體，具有特殊的芳香味道。

2. 溶解性：鄰二氯苯有較好的溶解性，可溶于有機溶劑如醇、醚和苯等，但在水中溶解度較低。

3. 穩(wěn)定性：鄰二氯苯相對比較穩(wěn)定，在常溫下不易分解，不易被空氣氧化。

4. 反應(yīng)性：鄰二氯苯在一些反應(yīng)中表現(xiàn)出以下特性：

   - 親電取代反應(yīng)：鄰二氯苯可通過親電試劑引發(fā)取代反應(yīng)。例如，與臭氧反應(yīng)可生成鄰二氯苯臭氧加合物。

   - 鄰位取代反應(yīng)：與少數(shù)條件下的親核試劑體系，鄰二氯苯的氯原子可被取代，發(fā)生鄰位取代反應(yīng)。

5. 毒性：鄰二氯苯對人體是有毒的，可能對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肝臟和腎臟產(chǎn)生不良影響。因此，在使用過程中要注意安全防護。

需要注意的是，鄰二氯苯是一種揮發(fā)性有機化合物，容易產(chǎn)生蒸汽，所以在處理和操作時需要提供良好的通風(fēng)條件。同時，避免與強氧化劑、酸性物質(zhì)等發(fā)生反應(yīng)，以免引起危險。