古老的基因入侵者如何寄居在我們的DNA

隨著時(shí)間的推移，所有真核生物都繼承了這個(gè)密碼，包括我們。事實(shí)上，這個(gè)古老的基因組成了大約三分之一的人類基因組，直到最近才被認(rèn)為是垃圾DNA。

這種基因成分被稱為L(zhǎng)INE-1，它侵入基因組的侵略性會(huì)造成嚴(yán)重破壞，導(dǎo)致致病突變。一種名為ORF2p的關(guān)鍵蛋白質(zhì)使其獲得成功，這意味著理解ORF2p的結(jié)構(gòu)和機(jī)制可以為各種疾病提供新的潛在治療靶點(diǎn)。

現(xiàn)在，在與十幾個(gè)學(xué)術(shù)和工業(yè)團(tuán)體的合作下，洛克菲勒的科學(xué)家們首次以高分辨率繪制了這種蛋白質(zhì)的核心結(jié)構(gòu)，揭示了關(guān)于LINE-1關(guān)鍵致病機(jī)制的許多新見解。研究結(jié)果發(fā)表在《Nature》雜志上。

洛克菲勒大學(xué)研究副教授、資深作者John LaCava說(shuō):“這項(xiàng)工作將促進(jìn)針對(duì)LINE-1的合理藥物設(shè)計(jì)，并可能導(dǎo)致對(duì)抗癌癥、自身免疫性疾病、神經(jīng)變性和其他衰老疾病的新療法和策略?！?/p>

LINE-1是一種逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子，是一種可移動(dòng)的遺傳密碼，它可以將RNA翻譯回DNA，同時(shí)在生物體基因組的不同位置復(fù)制和書寫自己。逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子有不同的類型，包括內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒(ERVs)，它類似于HIV和乙型肝炎(HBV)。

LINE-1的起源尚不清楚，但它與II組內(nèi)含子有進(jìn)化上的聯(lián)系，II組內(nèi)含子是一類可以追溯到25億年前的古老的可移動(dòng)元素。像LINE-1這樣的逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子已經(jīng)和宿主一起進(jìn)化了10到20億年。

洛克菲勒細(xì)胞和結(jié)構(gòu)生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室的博士后Trevor van Eeuwen說(shuō):“這是一場(chǎng)持續(xù)的戰(zhàn)斗，LINE-1試圖插入自己和宿主保護(hù)自己的基因組?！?/p>

在我們的細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了數(shù)百萬(wàn)來(lái)自LINE-1的基因片段。絕大多數(shù)是不活躍的進(jìn)化遺跡，是劫持復(fù)制機(jī)制失敗的證據(jù)。但是大約有100條LINE-1是可操作的，而且通常沒有幫助。LaCava, Michael P. Rout和他們的合作者在最近的一項(xiàng)研究中描述了由LINE-1產(chǎn)生的一種蛋白質(zhì)，稱為ORF1p，是由癌細(xì)胞大量產(chǎn)生的。

麻省總醫(yī)院和哈佛醫(yī)學(xué)院的LaCava和Martin Taylor合作研究LINE-1及其蛋白質(zhì)已有十多年，但由于ORF2p表達(dá)水平低且不頻繁，人們對(duì)其了解甚少?！癓INE-1很難研究，因?yàn)樗蟹浅Ｆ婀值奶卣?，例如，它有一個(gè)不尋常的復(fù)制周期和ORF2p蛋白質(zhì)，沒有人能夠捕捉到?！?/p>

Taylor在完善完整的ORF2p以及一個(gè)更短的“核心”版本以促進(jìn)L1復(fù)制方面取得了重大進(jìn)展;這些進(jìn)步促進(jìn)了隨后的突破。

通過X射線晶體學(xué)和冷凍電鏡的結(jié)合，研究團(tuán)隊(duì)在ORF2p的核心中發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)新的折疊區(qū)域，這有助于LINE-1復(fù)制自身的能力。

van Eeuwen表示，ORF2p的結(jié)構(gòu)調(diào)整非常適合這些嘗試。它是一種萬(wàn)能的蛋白質(zhì)，能夠處理從復(fù)制到插入的所有事情。但是，雖然大多數(shù)病毒需要數(shù)百種逆轉(zhuǎn)錄酶蛋白才能復(fù)制，但ORF2p卻能做到這一點(diǎn)。

然而，當(dāng)細(xì)胞質(zhì)中LINE-1被激活時(shí)，“它就像一個(gè)病毒模擬物。它創(chuàng)造了RNA:DNA雜交體，當(dāng)它們被感知時(shí)看起來(lái)像病毒感染，”van Eeuwen指出。這種病毒模仿為ORF2p如何激活先天免疫系統(tǒng)、導(dǎo)致自身免疫性疾病和其他疾病提供了一種可能的解決方案。

他們的研究發(fā)現(xiàn)，與細(xì)胞質(zhì)中遺傳物質(zhì)的相互作用激活了cGAS/STING抗病毒途徑。反過來(lái)，這種途徑導(dǎo)致細(xì)胞產(chǎn)生干擾素，刺激免疫系統(tǒng)并導(dǎo)致炎癥，就像病毒感染期間發(fā)生的情況一樣。

“它的主要功能似乎是增殖自身的副本，當(dāng)LINE-1移動(dòng)序列時(shí)，這些序列有可能破壞一個(gè)基因，”他說(shuō)?！暗鼈円灿锌赡軇?chuàng)造出對(duì)宿主有益的新基因元素或新功能?！?/p>

在未來(lái)，研究人員將尋求解決這兩個(gè)新發(fā)現(xiàn)的核心領(lǐng)域，并了解它們的功能。與此同時(shí)，van Eeuwen說(shuō):“我們對(duì)ORF2p的結(jié)構(gòu)闡釋為未來(lái)的研究奠定了基礎(chǔ)，這些研究需要剖析和提高我們對(duì)LINE-1插入機(jī)制、其進(jìn)化及其在疾病中的作用的理解。”

他們還想探索他們的發(fā)現(xiàn)的潛在臨床應(yīng)用。由于逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子和逆轉(zhuǎn)錄病毒之間存在親緣關(guān)系，在目前的研究中，他們測(cè)試了逆轉(zhuǎn)錄病毒HIV和HBV的治療方法，看看它們是否會(huì)抑制LINE-1。他們沒有，這表明治療方法的設(shè)計(jì)必須根據(jù)LINE-1的獨(dú)特特征進(jìn)行調(diào)整。

“這項(xiàng)工作為更好的LINE-1抑制劑的合理藥物設(shè)計(jì)打開了大門，我們希望這些將很快導(dǎo)致臨床試驗(yàn)，”LaCava說(shuō)。

而且，正如Rout補(bǔ)充的那樣，“這項(xiàng)研究還強(qiáng)調(diào)了整合多種數(shù)據(jù)和多個(gè)實(shí)驗(yàn)室的專業(yè)知識(shí)來(lái)解決基本生物醫(yī)學(xué)問題的潛力。

來(lái)源：Nature

四硼酸鉀（K2B4O7）是一種無(wú)機(jī)化合物，它由硼酸和鉀離子組成。以下是關(guān)于四硼酸鉀的一些化學(xué)性質(zhì)：

1. 溶解性：四硼酸鉀在水中具有較高的溶解度，可以迅速溶解，并形成可導(dǎo)電的溶液。它也能在一些有機(jī)溶劑中發(fā)生溶解。

2. 酸堿性：四硼酸鉀是一種弱酸性化合物，它在水中會(huì)釋放出一定數(shù)量的氫離子（H+）。

3. 熱穩(wěn)定性：四硼酸鉀在常溫下相對(duì)穩(wěn)定。然而，在高溫條件下，它可能發(fā)生分解和脫水反應(yīng)，生成硼酸、聚硼酸或其它硼化物。

4. 縮合反應(yīng)：四硼酸鉀可以與一些金屬離子發(fā)生絡(luò)合反應(yīng)，形成配合物。例如，它可以與銀離子形成銀硼酸鹽，并顯示出白色沉淀。

5. 化學(xué)反應(yīng)：四硼酸鉀可以參與一系列的化學(xué)反應(yīng)。例如，它可以與酸發(fā)生酸堿反應(yīng)生成對(duì)應(yīng)的鹽類。它還可以與一些溶液中的鈉離子發(fā)生置換反應(yīng)，并形成相應(yīng)的硼酸鹽。

這些是關(guān)于四硼酸鉀的一些常見化學(xué)性質(zhì)，但具體的反應(yīng)性質(zhì)可能會(huì)因?qū)嶒?yàn)條件和反應(yīng)物的不同而有所差異。