中文名稱：氨茶堿
中文別名：1,3-二甲基-3,7-二氫-1H-嘌呤-2,6-二酮-1,2-乙二胺鹽；茶堿胺；茶堿乙烯雙胺；氨基非林、乙二氨茶堿
英文名稱：Aminophylline
CAS號：317-34-0
分子式：C16H24N10O4
分子量：420.42600
精確質(zhì)量：420.19800
PSA：197.40000
物化性質(zhì)
外觀與性狀：白色至略黃色粉末或粒狀
熔點：269-270 °C
沸點：454.1oC at 760mmHg
水溶解性：溶于水
穩(wěn)定性：常溫常壓下穩(wěn)定。會吸收空氣中的二氧化碳。酸溶液不穩(wěn)定
儲存條件：-20oC
藥典標準
來源（名稱）、含量（效價）
本品為1,3-二甲基-3,7-二氫-1H-嘌呤-2,6-二酮-1,2-乙二胺鹽二水合物。按無水物計算，含茶堿（C7H8N4O2）應為84.0%～87.4%；含乙二胺（C2H8N2）應為13.5%～15.0%。
性狀
本品為白色至微黃色的顆粒或粉末，易結(jié)塊；微有氨臭，味苦；在空氣中吸收二氧化碳，并分解成茶堿；水溶液顯堿性反應。
本品在水中溶解，在乙醇中微溶，在乙醚中幾乎不溶。
鑒別
（1）取本品約0.2g，加水10mL溶解后，不斷攪拌，滴加稀鹽酸1mL使茶堿析出，濾過；濾渣用少量水洗滌后，在105℃干燥1小時，其紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜（《藥品紅外光譜集》272圖）一致。
（2）取本品約30mg，加水1mL溶解后，加1%硫酸銅溶液2～3滴，振搖，溶液初顯紫色；繼續(xù)滴加硫酸銅溶液，漸變藍紫色，最后成深藍色。
（3）在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰的保留時間一致 。
檢查
溶液的澄清度與顏色
取本品0.50g，加新沸放冷的水10mL，微熱使溶解，溶液應澄清無色，如顯色，依法檢查（2010年版藥典二部附錄ⅨA第一法），與黃綠色2號標準比色液比較，不得更深。
有關(guān)物質(zhì)
取本品0.20g，加水2mL，微熱使溶解，放冷，用甲醇稀釋至10mL，搖勻，作為供試品溶液，精密量取1mL，用甲醇稀釋至200mL，搖勻，作為對照溶液。照薄層色譜法（2010年版藥典二部附錄ⅤB）試驗，吸取上述兩種溶液各10μL，分別點于同一硅膠GF254薄層板上，以正丁醇－丙酮－三氯甲烷－濃氨溶液（40：30：30：10）為展開劑，展開，晾干，置紫外光燈（254nm）下檢視。供試品溶液如顯雜質(zhì)斑點，與對照溶液的主斑點比較，不得更深。
水分
取本品，照水分測定法（2010年版藥典二部附錄ⅧM第一法 A）測定，含水分不得過8.0%；如為無水氨茶堿，含水分不得過1.5%。
熾灼殘渣
不得過0.1%（2010年版藥典二部附錄Ⅷ N） 。
含量測定
乙二胺
取本品約0.25g，精密稱定，加水25mL使溶解，加茜素磺酸鈉指示液8滴，用硫酸滴定液（0.05mol/L）滴定至溶液顯黃色。每1mL硫酸滴定液（0.05mol/L）相當于3.005mg的C2H8N2。
無水茶堿
照高效液相色譜法（2010年版藥典二部附錄Ⅴ D）測定。
1色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗
用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇－0.12%戊烷磺酸鈉溶液（20：80）（用冰醋酸調(diào)節(jié)pH值至2.9±0.1）為流動相；檢測波長為254nm。取茶堿對照品與可可堿對照品各適量，加甲醇－水（1：4）溶解并稀釋制成每1mL中各含0.064mg的溶液，取10μL注入液相色譜儀，理論板數(shù)按茶堿峰計算不低于2000，茶堿峰與可可堿峰之間的分離度應大于3.0。
2測定法
取本品適量，精密稱定，加甲醇－水（1：4）溶解并定量稀釋制成每1mL中約含茶堿0.08mg的溶液，精密量取10μL，注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取茶堿對照品，同法測定。按外標法以峰面積計算，即得。
類別
平滑肌松弛藥、利尿藥。
貯藏
遮光，密封保存。
制劑
（1）氨茶堿片 （2）氨茶堿注射液 （3）氨茶堿緩釋片
版本
《中華人民共和國藥典》2010年版
藥物測定
方法名稱： 氨茶堿—乙二胺和無水茶堿的測定—中和滴定法
應用范圍： 本方法采用滴定法測定氨茶堿中乙二胺和無水茶堿的含量。
方法原理： 乙二胺：取本品適量，加水使溶解后，加入茜素磺酸鈉指示液，用硫酸滴定液（0.05mol/L）滴定至溶液顯黃色，讀出硫酸滴定液的使用量，計算，即得。
無水茶堿：取上述滴定后的溶液，加硝酸銀滴定液（0.1mol/L）后，振搖，迅速用氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）滴定，讀出氫氧化鈉滴定液使用量，計算，即得。
試劑： 1. 水（新沸放置至室溫）
2. 氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）
3. 硫酸滴定液（0.05mol/L）
4. 硝酸銀滴定液（0.1mol/L）
5.茜素磺酸鈉指示液
制備
氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）
配制：取澄清的氫氧化鈉飽和溶液56mL，加新沸過的冷水使成1000mL。
標定：取在105℃干燥至恒重的基準鄰苯二甲酸氫鉀約6.0g，精密稱定，加新沸過的冷水50mL，振搖，使其盡量溶解；加酚酞指示液2滴，用本液滴定，在接近終點時，應使鄰苯二甲酸氫鉀完全溶解，滴定至溶液顯粉紅色。每1mL氫氧化鈉滴定液（1mol/L）相當于204.2mg的鄰苯二甲酸氫鉀。根據(jù)本液的消耗量與鄰苯二甲酸氫鉀的取用量，算出本液的濃度。
貯藏：置聚乙烯塑料瓶中，密封保存；塞中有2孔，孔內(nèi)各插入玻璃管1支，1管與鈉石灰管相連，1管供吸出本液使用。
3.3 硫酸滴定液（0.05mol/L）
配制：取硫酸3mL，緩緩注入適量的水中，冷卻至室溫，加水稀釋至1000mL，搖勻。
標定：取在270-300℃干燥恒重的基準無水碳酸鈉約0.15g，精密稱定，加水50mL使溶解，加甲基紅-溴甲酚綠混合指示液10滴，用本液滴定至溶液由綠色變?yōu)樽霞t色時，煮沸2分鐘，冷卻至室溫，繼續(xù)滴定至溶液顏色有綠色變?yōu)榘底仙?。?mL硫酸滴定液（0.05mol/L）相當于5.30mg的無水碳酸鈉。根據(jù)本液消耗量與無水碳酸鈉的取用量，算出本液的濃度，即得。
2. 硝酸銀滴定液（0.1mol/L）
配制：取硝酸銀17.5g，加水適量使溶解成1000mL，搖勻。
標定：取在110℃干燥至恒重的基準氯化鈉約0.2g，精密稱定，加水50mL使溶解，再加環(huán)糊精溶液（1→50）5mL，碳酸鈣0.1g與熒光黃指示液8滴，用本液滴定至渾濁液由黃綠色變?yōu)槲⒓t色。每1mL硝酸銀滴定液（0.1mol/L）相當于5.844mg的氯化鈉。根據(jù)本液的消耗量與氯化鈉的取用量，算出本液的濃度，即得。
3.茜素磺酸鈉指示液
取茜素磺酸鈉0.1g，加水100mL使溶解，即得。
操作步驟： 二乙胺：精密稱取供試品0.25g，加水25mL使溶解，加茜素磺酸鈉指示液8滴，用硫酸滴定液（0.05mol/L）滴定溶液顯黃色，讀出硫酸滴定液使用量，計算，每1mL硫酸滴定液（0.05 mol/L）相當于3.005mg的二乙胺（C2H8N2）。
無水茶堿：取上述滴定后的溶液，加硝酸銀滴定液（0.1 mol/L）20mL，振搖，迅速用氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）滴定至溶液顯紅色，讀出氫氧化鈉滴定液使用量，計算，每1mL氫氧化鈉滴定液（0.1 mol/L）相當于18.02mg的無水茶堿。
注1：“精密稱取”系指稱取重量應準確至所稱取重量的千分之一,“精密量取”系指量取體積的準確度應符合國家標準中對該體積移液管的精度要求。
注2：“水分測定”用烘干法，取供試品2～5g，平鋪于干燥至恒重的扁形稱瓶中，厚度不超過5mm，疏松供試品不超過10mm，精密稱取，打開瓶蓋在100～105℃干燥5小時，將瓶蓋蓋好，移置干燥器中，冷卻30分鐘，精密稱定重量，再在上述溫度干燥1小時，冷卻，稱重，至連續(xù)兩次稱重的差異不超過5mg為止。根據(jù)減失的重量，計算供試品中含水量（%） 。
藥物說明
分類
呼吸系統(tǒng)藥物>平喘藥物>茶堿類藥
性狀
為白色或淡黃色的顆粒或粉末；易結(jié)塊；微有氨臭，味苦。在水中溶解，在乙醇中微溶，在乙醚中幾乎不溶。
劑型
1.片劑：每片0.05g，0.1g，0.2g；
2.注射劑：0.25g（10mL）；
3.控釋片：100mg；
4.復方長效氨茶堿片：白色外層含氨茶堿100mg、氯苯那敏2mg、苯巴比妥15mg、氫氧化化鋁15mg；棕色內(nèi)層含氨茶堿和茶堿各100mg；
5.氨茶堿緩釋緩釋緩釋片：100mg；
6.喘靜片：含氨茶堿、咖啡因、苯巴比妥、鹽酸麻黃堿、遠志流浸膏；
7.復方茶堿片：每片含茶堿25mg，鹽酸麻黃堿10mg，非那西丁100mg，苯巴比妥10mg，氨基比林100mg，咖啡因15mg，柯柯堿25mg，顛茄浸膏2mg；
8.甘氨酸茶茶堿茶堿片：每片330mg，內(nèi)含茶堿165mg；
9.茶堿片：常釋片：0.1g，緩釋片：0.1g；
10.止喘栓：成人用，每個含氨茶堿0.4g，鹽酸異丙嗪0.025g，苯佐卡因0.045g；小兒用，每個含量減半。
藥理作用
為茶堿與二乙胺復鹽，基藥理作用主要來自茶堿，乙二胺使其水溶性增強。①松弛支氣管平滑肌，也能松弛腸道、膽道等多種平滑肌，對支氣管粘膜的充血、水腫也有緩解作用。②增加心排出量，擴張輸出和輸入腎小動脈，增加腎小球濾過率和腎血流量，抑制遠端腎小管重吸收鈉和氯離子。③增加離體骨骼肌的收縮力；在慢性阻塞性肺疾患情況下，改善肌收縮力。茶堿增加缺氧時通氣功能不全被認為是因為它增加膈肌的收縮，而它在這一方面的作用超過呼吸中樞的作用結(jié)果。
藥代動力學
口服本品、由直腸或胃腸道外給藥均能迅速被吸收。在體內(nèi)氨茶堿釋放出茶堿,后者的蛋白結(jié)合率為60%。分布容積(Ⅴd)約為0.5L/kg。半衰期為3～9小時。在半小時內(nèi)靜注6mg/kg氨茶堿,其血藥濃度可達10mg/L, 它在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化率有個體間的差異?？崭範顟B(tài)下口服本品,在2小時血藥濃度達峰值。本品的大部分以代謝產(chǎn)物形式通過腎排出, 10%以原形排出。
適應癥
1.支氣管哮喘和哮喘樣支氣管炎，與β受體激動劑合用可提高療效。在哮喘持續(xù)狀態(tài)，常選用氨茶堿與腎上腺皮質(zhì)激素配伍進行治療。
2.治療急性心功能不全和心力衰竭的哮喘（心源性哮喘）。
3.膽絞痛。
4.治療病態(tài)竇房結(jié)綜合綜合征和竇房傳導阻滯。
注意事項
1.用藥過量處理，其中樞興奮作用可使少數(shù)患者發(fā)生激動不安、失眠等。
2.劑量過大時可發(fā)生譫妄、驚厥。
3.可用鎮(zhèn)靜藥對抗。
4.不可露置空氣中，以免變黃失效。
用法用量
1．成人常用量口服，一次 0.1～ 0.2g，一日 0.3～ 0.6g；極量：一次0.5g，一日 1g。肌內(nèi)注射，一次 0.25～0.5g，應加用 2%鹽酸普魯卡因。靜脈注射，一次 0.25～0.5g，一日 0.5～1g，每 25～100mg用 5%葡萄糖注射液稀釋至 20～40ml，注射時間不得短于10分鐘。靜脈滴注，一次 0.25～0.5g，一日 0.5～1g，以 5～10%葡萄糖液稀釋后緩慢滴注。注射給藥，極量一次 0.5g，一日 1g。直腸給藥，一般在睡前或便后，一次 0.25～0.5g，一日 1～2次。
2．小兒常用量口服，一日按體重 4～6mg/kg，分 2～3次服。靜脈注射，一次按體重 2～4mg/kg，以 5—25%葡萄糖注射液稀釋，緩慢注射。
不良反應
(1)常見的不良反應為：惡心、胃部不適、嘔吐、食欲減退，也可見頭痛、煩躁、易激動。
(2)本品中毒時其表現(xiàn)為心律失常、心率增快、肌肉顫動或癲癇。由于胃腸道受刺激，可見血性嘔吐物或柏油樣便。
口服可有惡心,嘔吐;肌肉注射局部紅腫,疼痛;靜脈滴注有頭暈,心悸,心律失常,血壓下降,抽搐,驚厥.少數(shù)人可有失眠,目眩.劑量過大可引起驚厥,譫妄或譫語。
心血管系統(tǒng)：血中茶堿濃度升高可致有心血管不良反應，而患有心血管疾病者應用此藥，則發(fā)生心臟毒性反應的危險性增大。心動過速是中毒的常見癥狀，呼吸困難者易發(fā)生室顫。有報告血清濃度超過35μg/ml，半數(shù)患者發(fā)生危及生命的室性心率失常。
呼吸系統(tǒng)：氨茶堿有時可使支氣管痙攣加重。
神經(jīng)系統(tǒng)：應用雙盲交叉法一次服氨茶堿500mg治療部分可逆性氣道梗阻12例，其中8例發(fā)生神經(jīng)過敏、惡心、嘔吐、頭暈及心悸。一般的劑量也可發(fā)生嚴重中毒，那是因為茶堿降解不全，除了常見有顫抖、頭昏、焦慮、激動、失眠、視力紊亂、癲癇發(fā)作外，還可出現(xiàn)抑郁、精神錯亂及中毒性精神病。
消化系統(tǒng)：成人靜注或肛門內(nèi)給予氨茶堿，最常見的不良反應為惡心及胃腸道激惹現(xiàn)象。
過敏反應：有人強調(diào)氨茶堿所致的過敏反應是乙二胺所致，因為它是致敏物質(zhì)，可引起危及生命的血管神經(jīng)性水腫。有報告可發(fā)生延緩型過敏反應。
藥物相互作用
1.稀鹽酸可減少其在小腸吸收。
2.酸性藥物可增加其排泄，而堿性藥物則減少其排泄。
3.西咪替丁、紅霉素、克林霉素、林可霉素、四環(huán)素可降低氨茶堿在肝臟的清除率，使其t1/2延長，因此血藥濃度可高于正常水平，易致中毒。
4.苯妥英鈉使其代謝加速，血藥濃度降低，應酌增用量。
5.與普萘洛爾合用時，氨茶堿的支氣管擴張作用可能受到抑制。
6.與鋰合用可加速腎臟對鋰的排出，因而鋰的療效下降。
7.靜脈滴注時，應避免與維生素C、促皮質(zhì)素、去甲腎上腺上腺上腺素、四環(huán)素族鹽酸鹽配伍。
增強茶堿清除的藥物有利福平、去甲腎上腺素、巴比妥類及苯妥英。它使鋰由腎清除增多，致血濃度減低；它與強地松龍合用，二者血漿濃度均減低；在地高辛血濃度正常范圍內(nèi)，它可誘發(fā)心律失常。應用茶堿時可使咖啡因濃度積累增高達到中毒水平。先鋒霉素或乙醇與它合用可產(chǎn)生戒酒硫反應。低蛋白食使它清除減少，而高蛋白食可增加它的清除。吸煙者的茶堿的不良反應比其他人為少見。
目前仍然有用含茶堿、麻黃素及鎮(zhèn)靜藥的合劑作為擴張支氣管藥。有些研究證實，茶堿與麻黃素合用可產(chǎn)生協(xié)同的毒性作用，而其療效并無明顯增加。有報告評價合用茶堿(130mg)、麻黃素(25mg)及羥嗪(Hydroxyzine)治療季節(jié)性哮喘的效應，三者合用比單用茶堿或茶堿與麻黃素合用的不良反應為少，特別是惡心與神經(jīng)過敏。有人比較Tedral(含茶堿130mg、麻黃素24mg及苯巴比妥8mg)與茶堿治療22例支氣管痙攣患者的臨床療效。肺功能改善二者相似，而Tedral的不良反應比茶堿為少。因之認為小劑量Tedral治療哮喘，有較好的效果。
中毒
氨茶堿是茶堿與乙二胺的復合物，其中茶堿占77%～83%，是治療哮喘的主要成分，乙二胺是常見的過敏原?？煽诜⒓∪庾⑸?、稀釋后靜脈推注或滴注。
臨床表現(xiàn)
氨茶堿使用中的毒副作用同茶堿，氨茶堿反復用藥的累積，有引起過量中毒的可能：惡心、嘔吐，甚至出現(xiàn)血性嘔吐物或柏油樣大便、眩暈、失眠、焦慮不安、精神錯亂、癱瘓或休克。1次口服的最大耐受量0.5mg。靜脈注射過快（25mg/min）或濃度過高（血濃度> 25μg/mL）可引起頭暈、心悸、心律失常、血壓劇降、驚厥，可能發(fā)生蕁麻疹、周身瘙癢、血管神經(jīng)性水腫或血小板減少、出血性疾病等過敏癥狀。
診斷
氨茶堿中毒的診斷要點為：
有氨茶堿應用史，出現(xiàn)上述表現(xiàn)。
治療
氨茶堿中毒的治療要點為：
應及時停藥，并對癥治療。氨茶堿嚴重中毒發(fā)生時的血液透析或血液灌流的指征同茶堿的相關(guān)內(nèi)容。
血液透析和血液灌流能有效地去除體內(nèi)的茶堿。茶堿中毒時，應用血液凈化的指征：血濃度> 30～40μg/mL。
