化學(xué)性質(zhì)
中文名 紫杉醇
外文名 taxol
化學(xué)式 C47H51NO14
分子量 853.91
CAS登錄號(hào) 33069-62-4
EINECS登錄號(hào) 205-285-7
熔點(diǎn) 213 ℃
沸點(diǎn) 957.1 ℃
水溶性 難溶于水
密度 1.39 g/cm3
外觀 白色結(jié)晶性粉末
閃點(diǎn) 532.6 ℃
安全性描述 S22；S26；S36/37/39；S45
危險(xiǎn)性符號(hào) R40；R41
危險(xiǎn)性描述 Xn
類別 處方藥
主要適用癥 卵巢癌、乳腺癌 生理功能 抗癌
理化性質(zhì)
紫衫醇分子式為C47H51NO14，相對(duì)分子質(zhì)量853.91。紫杉醇為白色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，無(wú)味，難溶于水，易溶于甲醇、乙腈、氯仿、丙酮等有機(jī)溶劑。
計(jì)算化學(xué)數(shù)據(jù)
1、 疏水參數(shù)計(jì)算參考值（XlogP）：2.5
2、 氫鍵供體數(shù)量：4
3、 氫鍵受體數(shù)量：14
4、 可旋轉(zhuǎn)化學(xué)鍵數(shù)量：14
5、 互變異構(gòu)體數(shù)量：6
6、 拓?fù)浞肿訕O性表面積（TPSA）：221
7、 重原子數(shù)量：62
8、 表面電荷：0
9、 復(fù)雜度：1790
10、同位素原子數(shù)量：0
11、確定原子立構(gòu)中心數(shù)量：11
12、不確定原子立構(gòu)中心數(shù)量：0
13、確定化學(xué)鍵立構(gòu)中心數(shù)量：0
14、不確定化學(xué)鍵立構(gòu)中心數(shù)量：0
15、共價(jià)鍵單元數(shù)量：1
安全信息
危險(xiǎn)品標(biāo)志Xn
危險(xiǎn)類別碼37/38-41-42/43-62-68-40-48-20/21/22-68/20/21/22
安全說(shuō)明22-26-36/37/39-45
危險(xiǎn)品運(yùn)輸編號(hào)1544
WGKGermany3
RTECS號(hào)DA8340700
F10-21
HazardClass6.1(b)
PackingGroupIII
海關(guān)編碼29329990
合成方法
全合成
紫杉醇因其復(fù)雜和新穎的化學(xué)結(jié)構(gòu)、獨(dú)特的生物作用機(jī)制、可靠的抗癌活性和嚴(yán)重的資源不足引起了科學(xué)家們的極大興趣。據(jù)統(tǒng)計(jì)全球有30多個(gè)頂尖實(shí)驗(yàn)室投入到紫杉醇的全合成研究中，且競(jìng)爭(zhēng)非常激烈，成為20世紀(jì)后期有機(jī)合成化學(xué)領(lǐng)域的焦點(diǎn)。
經(jīng)過(guò)20多年的努力，終于在1994年首先由美國(guó)佛羅里達(dá)州立大學(xué)的化學(xué)家Holton和美國(guó)斯克瑞普斯研究所的化學(xué)家Nicolaou兩個(gè)研究組幾乎同時(shí)報(bào)道完成了紫杉醇的全合成，他們采用的分別是線性（先A環(huán)后AB環(huán)再ABC環(huán)系）和匯聚式（先分別合成A和C環(huán)，再組裝在一起形成ABC環(huán)系）路線，代表了有機(jī)合成的不同策略。Holton研究小組是最早從事紫杉醇合成的研究小組之一，Holton法以價(jià)廉易得的樟腦（camphor）為起始原料，因紫杉醇側(cè)鏈的合成方法由Ojima等發(fā)展而來(lái)，故又稱為Holton-Ojima法，其特點(diǎn)是步驟少、收率高，總收率可達(dá)到2.7%。Holton紫杉醇全合成路線以細(xì)致為特色，其成功的主要原因是經(jīng)歷約10年時(shí)間對(duì)紫杉醇分子構(gòu)象與反應(yīng)性的深入研究以及對(duì)多種化學(xué)合成方法的改進(jìn)和發(fā)展。Nicolaou的合成路線雖具有較前者簡(jiǎn)明的優(yōu)點(diǎn)，但其總收率卻遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于前者，僅為0.07%左右。之后美國(guó)哥倫比亞大學(xué)的Danishefsky小組（1996年）、斯坦佛大學(xué)的Wender小組（1997年）以及日本的Kuwajima小組（1998年）和Mukaiyama小組（1999年）也分別相繼報(bào)道完成了紫杉醇的全合成。
最新報(bào)道為2006年日本東京工業(yè)大學(xué)的Takahashi教授領(lǐng)導(dǎo)的小組也完成了紫杉醇的全合成。7條全合成路線雖然各異，但都具有優(yōu)異的合成戰(zhàn)略，將天然有機(jī)合成化學(xué)提高到一個(gè)嶄新的水平。
從總體上看，對(duì)天然藥物紫杉醇的化學(xué)全合成方法路徑太長(zhǎng)、合成步驟太多，不僅需要使用昂貴的化學(xué)試劑，而且反應(yīng)條件極難控制，收率也偏低，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。但是，在研究紫杉醇全合成過(guò)程中發(fā)現(xiàn)了許多新的、獨(dú)特的反應(yīng)，大量過(guò)渡金屬有機(jī)催化劑、有機(jī)硅試劑的應(yīng)用和反應(yīng)過(guò)程中基團(tuán)的保護(hù)、立體構(gòu)型的建立轉(zhuǎn)化，以及獨(dú)到的戰(zhàn)略思路與反應(yīng)創(chuàng)新等，對(duì)有機(jī)合成化學(xué)以及有機(jī)反應(yīng)理論起到重要的促進(jìn)和補(bǔ)充。紫杉醇全合成的研究成果仍為有機(jī)化學(xué)合成歷史上的一座豐碑。與此同時(shí)，有機(jī)合成化學(xué)家仍在積極進(jìn)行化學(xué)全合成紫杉醇的研究工作，為使紫杉醇全合成走上工業(yè)化道路而不懈努力。
半合成
紫杉醇全合成由于步驟多、產(chǎn)率低、反應(yīng)條件苛刻等導(dǎo)致成本高而無(wú)法商業(yè)化生產(chǎn)。同樣的問(wèn)題是天然紅豆杉樹(shù)生長(zhǎng)極其緩慢且不易繁殖，一棵直徑22cm，高度9m的紫杉樹(shù)大約125年樹(shù)齡，其樹(shù)皮極薄，厚度大約0.3～0.6cm，這樣的一棵樹(shù)可以得到大約2kg樹(shù)皮，而紫杉醇必須從新鮮砍伐剝?nèi)〉臉?shù)皮中提取，30t干樹(shù)皮可以得到大約100g紫杉醇。從砍伐樹(shù)木、收集紫杉樹(shù)皮到分離萃取出紫杉醇，既費(fèi)時(shí)、費(fèi)力又需要大量的資金投入，而且砍伐樹(shù)木會(huì)導(dǎo)致樹(shù)木死亡、資源枯竭。在紫杉醇結(jié)構(gòu)復(fù)雜而不能實(shí)現(xiàn)化學(xué)全合成、天然來(lái)源又非常有限和社會(huì)需求極大的狀況下，在紅豆杉中尋找量較高的紫杉醇前體化合物，然后再通過(guò)化學(xué)方法將其轉(zhuǎn)化為紫杉醇是非常有效的解決途徑。
通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)：從紅豆杉植物中分離得到的紫杉醇前體化合物baccatin III的生物活性雖低于紫杉醇，但其與紫杉醇具有相同的母核結(jié)構(gòu)，而且在紅豆杉針葉中量較高，并可經(jīng)4步化學(xué)反應(yīng)得到紫杉醇，產(chǎn)率高達(dá)80%。這個(gè)發(fā)現(xiàn)為解決紫杉醇新來(lái)源途徑取得了重大進(jìn)展，使得大量生產(chǎn)紫杉醇成為可能。1993年從一種觀賞性植物英國(guó)紅豆杉葉子中發(fā)現(xiàn)存在較多的10-deacetyl baccatin III（10-DAB），而英國(guó)紅豆杉葉是一種可以再生的資源。由于baccatin III和10-DAB在植物中的量相對(duì)較高，因而半合成的研究工作主要集中在對(duì)這兩種物質(zhì)的研究上。法國(guó)Universite Joseph Fourier的Denis博士在1988年首次報(bào)道了由10-DAB為原料半合成紫杉醇的研究成果，隨后美國(guó)Holton教授和法國(guó)Potier教授分別申請(qǐng)了以baccatin III為原料半合成紫杉醇的專利，Holton和Potier都認(rèn)為半合成是解決紫杉醇供應(yīng)問(wèn)題的一條很有希望的途徑。美國(guó)施貴寶公司在獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)后，利用Holton的專利生產(chǎn)紫杉醇，并決定在1994年底停止從樹(shù)皮中萃取生產(chǎn)紫杉醇。紫杉醇的半合成原料主要來(lái)源于人工培育種植的紅豆杉，包括一種歐洲紅豆杉與東北紅豆杉的雜交品種曼地亞紅豆杉。
內(nèi)生真菌合成
Stierle（1993）與Strobel（1993）首次報(bào)道了從太平洋紫杉樹(shù)中分離出一種可產(chǎn)紫杉醇的內(nèi)生真菌Taxomyce sandreanae,其Taxol含量為24～50ng/L,為人們展示了一個(gè)可能生產(chǎn)Taxol的誘人的新途徑。邱德有等（1994）也報(bào)道了從云南紅豆杉的樹(shù)皮中分離到一種內(nèi)生真菌可產(chǎn)Taxol（只做了TLC，未報(bào)道其含量）。Strobel（1996），Li & Strobel（1996）等又報(bào)道了從紅豆杉樹(shù)與其他植物中分離到了多種可產(chǎn)Taxol的內(nèi)生真菌，證明了其生物多樣性，產(chǎn)量范圍為95～108μg/L ，最高者可達(dá) μg 級(jí)，距生產(chǎn)水平還有一定差距。我們經(jīng)采樣分離當(dāng)年就獲得了 3 株可產(chǎn) Taxol 的內(nèi)生真菌 , 培養(yǎng)分析其 Taxol 含量可達(dá) 51.06 ～ 125.7μg/L，后經(jīng)幾年來(lái)的生物工程手段選育 , 該菌種的產(chǎn)量水平又提 高了幾倍。
上下游產(chǎn)品信息
表征圖譜
相關(guān)文獻(xiàn)
用途
廣譜抗腫瘤植物藥，用于卵巢癌、乳腺癌等。
抗腫瘤藥。用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌和轉(zhuǎn)移性卵巢癌。廣譜抗腫瘤植物藥，用于治療卵巢癌、乳腺癌等病癥
一種抗微管藥物，通過(guò)促進(jìn)微管蛋白聚合抑制解聚，保持微管蛋白穩(wěn)定，抑制細(xì)胞有絲分裂。作用于人內(nèi)皮細(xì)胞，IC50為0.1 pM。
