中文名稱：亞葉酸鈣
中文別名：甲酰四氫葉酸鈣；葉素鈣；N-[4-[[(2-氨基-5-甲酰-5,6,7,8-四氫-4-羥基-6-蝶啶)甲基]氨基]苯甲酰]-L-谷氨酸鈣鹽；甲酰基-5,6,7,8-四氫葉酸鈣鹽；N-[4-[(2-氨基-5-甲酰基-4-氧代-1,6,7,8-四氫-6-蝶啶基)甲基]氨基]苯甲?；?L-谷氨酸；5-甲基四氫葉酸鈣；安曲希；甲酰四喋酸鈣；甲酰四氫葉酸鈣；甲葉鈣；立可林；醛氫葉酸鈣；確呋力；威力醛氫葉酸鈣；葉醛酸鈣；亞乙酸鈣；甲葉酸鈣；
英文名稱：Folinic acid calcium salt hydrate
英文別名：5-HCO-H4PteGlu；Leucovorin calcium salt；Calcium Folinate Hydrate；Folinic Acid Calcium Salt Hydrate；5-Formyl-5,6,7,8-tetrahydrofolic acid calcium salt；5-Formyl-5,6,7,8-tetrahydropteroyl-L-glutamic acid calcium salt；Citrovorum factor calcium salt；Calcium folinate;
CAS號：1492-18-8
分子式：C20H21CaN7O7
結構式：
分子量：511.50100
精確質量：511.11300
PSA：198.10000
LogP：1.41100
物化性質
外觀與性狀：黃色結晶粉末
溶解度：在水中溶解，在乙醇或乙醚中幾乎不溶；在0.1mol/L氫氧化鈉溶液中溶解
熔點：240-250oC
藥典標準
來源（名稱）、含量（效價）
本品為N-[4-[（2-氨基-5-甲酰基-1,4,5,6,7,8-六氫-4-氧代-6-蝶啶基）甲基]氨基]苯甲?；?L-谷氨酸鈣鹽五水合物。按無水物計算，含C20H21CaN7O7應為95.0%～102.0%。
鑒別
（1）在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰的保留時間一致。
（2）取本品，加0.1mol/L氫氧化鈉溶液溶解并制成每1ml中約含10μg的溶液，照紫外－可見分光光度法（2010年版藥典二部附錄ⅣA）測定，在282nm的波長處有最大吸收，在241nm的波長處有最小吸收。
（3）本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜一致（《藥品紅外光譜集》737）或與對照品的圖譜一致。若不一致，將對照品與供試品分別用水溶解（水盡量少），滴加丙酮使產(chǎn)生足量沉淀，放置15分鐘，離心，用少量丙酮洗滌沉淀兩次，干燥，用殘渣繪制紅外光吸收譜圖，應符合規(guī)定（2010年版藥典二部附錄Ⅳ C）。
（4）本品的水溶液顯鈣鹽的鑒別反應（2010年版藥典二部附錄Ⅲ）。
檢查
1.酸堿度
取本品1.25g，加水50ml使溶解，依法測定（2010年版藥典二部附錄ⅥH），pH值應為6.8～8.0。
2.有關物質
取本品適量，加水溶解并制成每1ml中約含1mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取適量，加水制成每1ml中含10μg的溶液，作為對照溶液。照含量測定項下的色譜條件，取對照溶液20μl注入液相色譜儀，調節(jié)檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的10%，再精密量取供試品溶液與對照溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的3倍。供試品溶液的色譜圖中如有雜質峰，單個雜質峰面積不得大于對照溶液主峰面積（1.0%），各雜質峰面積的和不得大于對照溶液主峰面積的2.5倍（2.5%）。
3.殘留溶劑
甲醇、乙醇取本品0.2g，精密稱定，置頂空瓶中，精密加水5ml使溶解，密封，作為供試品溶液；精密稱取甲醇與乙醇適量，用水定量稀釋制成每1ml中約含甲醇0.12mg與乙醇0.4mg的混合溶液，精密量取5ml置頂空瓶中，密封，作為對照品溶液。照殘留溶劑測定法（2010年版藥典二部附錄ⅧP第一法）試驗，以聚乙二醇（PEG-20M）為固定液，柱溫為50℃，進樣口溫度為200℃，檢測器溫度為250℃。頂空瓶平衡溫度為70℃，平衡時間為30分鐘。分別取供試品溶液與對照品溶液頂空進樣，記錄色譜圖。按外標法以峰面積計算，含甲醇不得過0.3%，含乙醇不得過1.0%。
4.水分
取本品，照水分測定法（2010年版藥典二部附錄Ⅷ M第一法 A）測定，含水分不得過16.0%。
5.重金屬
取本品0.40g，依法檢查（2010年版藥典二部附錄Ⅷ H第二法），含重金屬不得過百萬分之五十。
含量測定
照高效液相色譜法（2010年版藥典二部附錄ⅤD）測定。
1.色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗
用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以含0.1%四丁基氫氧化銨的磷酸氫二鈉緩沖液（取10%四丁基氫氧化銨水溶液8.0ml和磷酸氫二鈉2.2g，加水溶解使成780ml，并用磷酸調節(jié)pH值至7.8）－甲醇（78：22）為流動相；柱溫為40℃；檢測波長為280nm。理論板數(shù)按亞葉酸鈣峰計算不低于2000。
2.測定法
取本品適量，精密稱定，加水溶解并定量稀釋制成每1ml中約含0.1mg的溶液，精密量取10μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取亞葉酸鈣對照品，同法測定，按外標法以峰面積計算，即得。
制劑
（1）亞葉酸鈣片
（2）亞葉酸鈣注射液
（3）亞葉酸鈣膠囊
（4）注射用亞葉酸鈣
藥理學
增加5-FU的抗腫瘤作用。5-FU在體內代謝為5-氟一磷酸脫氧尿嘧啶核苷酸（5FdUMP），它與正常代謝產(chǎn)物dUMP競爭和脫氧胸嘧啶核苷合成酶（TS酶）、葉酸形成穩(wěn)定的三聯(lián)復合物，使TS酶失活，dUMP變成dTMP（一磷酸脫氧胸腺嘧啶核苷酸）過程受阻，DNA合成受到抑制。5-FU對TS酶的這種抑制作用受體內葉酸庫容的影響，外源性增加葉酸能增加5-FU對TS酶的抑制作用，葉酸在體內經(jīng)過谷氨酸化后這種抑制作用能提高上百倍。大劑量MTX化療時，為降低MTX對正常細胞的損害，須及時進行葉酸解救。葉酸進入正常細胞后，能促使與二氫葉酸還原酶結合的MTX解離，加速MTX從細胞內排出，恢復細胞內四氫葉酸含量及正常細胞的功能。亞葉酸鈣是葉酸還原型的甲?；苌?。系葉酸在體內的活化形式。甲氨蝶呤等葉酸拮抗劑的作用是與二氫葉酸還原酶結合而阻斷葉酸向四氫葉酸轉化。亞葉酸鈣可直接提供葉酸在體內的活化形式，具有“解救”過量的葉酸拮抗物在體內的毒性反應，有利于胸腺嘧啶核苷酸、DNA、RNA及蛋白質的合成。亞葉酸鈣可限制甲氨蝶呤對正常細胞的損害程度，通過相互間的競爭作用，逆轉甲氨蝶呤對骨髓和胃腸道黏膜的不良反應，但對已存在的甲氨蝶呤神經(jīng)毒性無效。另外。亞葉酸鈣無抗腫瘤作用。
藥代動力學
亞葉酸鈣口服易于吸收。其血清還原葉酸達峰值時間為，口服后1.72±0.8h，肌內注射后0.71±0.09h。肌內注射的血清還原葉酸半衰期為3.5h。無論何種給藥途徑，藥物作用的持續(xù)時間均為3～6h。亞葉酸鈣經(jīng)肝臟和腸黏膜作用后代謝為5-甲基四氫葉酸，且口服后代謝較肌內注射快而充分。代謝產(chǎn)物的80%～90%經(jīng)腎臟排出，5%～8%隨糞便排出。
適應證
1.主要用作葉酸拮抗劑（如甲氨蝶呤、乙胺嘧啶及甲氧芐芐啶等）的解毒劑，臨床常用于預防甲氨蝶呤大劑量或過量治療后所引起的嚴重毒性作用。
2.用于葉酸治療下列疾病，如口炎性腹瀉、蛋白質-能量營養(yǎng)不良（營養(yǎng)不良）、妊娠期或嬰兒期引起的巨幼細胞性貧血療效不佳時。
3.作為結腸癌、直腸癌的輔助治療。
4.與5-FU聯(lián)合應用，治療消化道腫瘤或其他5-FU敏感腫瘤。大劑量CF與5-FU聯(lián)合使用（LF方案）是目前治療結腸癌、直腸癌的基本方案。
5.用于兒童白血病、淋巴瘤及骨肉瘤等大劑量MTX治療時的解救。
禁忌證
維生素B12缺乏引起的巨幼紅細胞貧血（亞葉酸鈣不僅不能恢復該病引起的神經(jīng)系統(tǒng)損害，反而可加重神經(jīng)系統(tǒng)損害）。
用法用量
1.（1）口服給藥：①甲氨蝶呤的“解救”治療：一般劑量為每次5～15mg，每6～8小時1次，連用2天，使其血清濃度在5×10mol/L以下。②作為乙胺嘧啶或甲氧芐芐啶等藥物的解毒劑：每天劑量5～15mg，持續(xù)用藥時間視中毒情況而定。③治療貧血：每天給藥1mg。（2）肌內注射：①甲氨蝶呤的“解救”治療：一般劑量按體表面積為每次9～15mg/m，每6～8小時1次，連用2天，使其血清濃度在5×10mol/L以下。②作為乙胺嘧啶或甲氧芐芐啶等的解毒劑：每次給藥9～15mg，持續(xù)用藥時間視中毒情況而定。③治療貧血：每天給藥1mg。（3）靜脈注射：作為結腸-直腸癌的輔助治療：先用亞葉酸鈣，劑量為每次200mg/m、注射時間不少于3min，接著用氟尿嘧啶每次300～400mg/m注射，每天1次。連用5天為1個療程，根據(jù)毒性反應，每隔4～5周可重復1次，以延長生存期。
2.兒童用藥劑量可參照成人用量。
3.與5-FU聯(lián)合化療200mg/m，在5-FU之前靜脈點滴，根據(jù)5-FU療程時間決定CF使用時間，如CF200mg/m2靜脈滴注，5-FU500mg/m靜脈滴注4～6h，連用5天，每4周重復。
4.作為MTX解救劑：一般每次6～15mg，在MTX點滴結束后6h開始，靜脈或肌內注射，每4～6小時1次，連用10～12次，或MTX血血漿濃度降至10～7mol/L以下。救援用的CF量約為MTX總量的10%。如大劑量使用MTX，CF救援的劑量、時間、次數(shù)應加大、延長，最好根據(jù)MTX血血漿監(jiān)測濃度調整。
5.抗葉酸代謝藥重度中毒CF75mg，于12h內滴注，隨后改為肌內注射。
安全信息
符號：GHS07；GHS08
信號詞：危險
危害聲明：H315; H317; H319; H334; H335
警示性聲明：P261; P280; P305 + P351 + P338; P342 + P311
海關編碼：2942000000
WGK Germany：3
危險類別碼：R36/37/38; R42/43
安全說明：S26-S36-S36/37-S22
RTECS號：MA0600500
危險品標志：Xn
注意事項
1.在對甲氨蝶呤的“解救”治療中，如有酸性尿（pH小于7）、腹水、脫水、胃腸道梗阻、胸腔積液或腎功能障礙等表現(xiàn)時，應慎用。
2.用藥前后及用藥時應當檢查或監(jiān)測：（1）治療前應做肌酐廓清試驗；（2）大劑量使用亞葉酸鈣后每12～24h應測定血漿或血清甲氨蝶呤的濃度，以調整亞葉酸鈣用量；當其血漿或血清濃度低于5×10mol/L時，可停止實驗室監(jiān)測；（3）在治療前后每24h應測定血清肌酐量，如用藥24h后血清肌酐量較治療前升高50%，提示有嚴重腎毒性，要慎重處理；（4）亞葉酸鈣用藥前和用藥后每6小時應監(jiān)測尿液酸度，要求尿液pH值大于7，應常規(guī)用碳酸氫鈉和水化治療（每天補液量為3000ml/m）。
3.如亞葉酸鈣每天的口服量在25mg以上，宜改用肌內注射，因為口服給藥的吸收飽和劑量是每天25mg。
4.每次大劑量使用甲氨蝶呤24～48h后再使用亞葉酸鈣，其劑量應達到使血藥濃度等于或大于使用甲氨蝶呤時的血藥濃度。
不良反應
偶爾有皮疹、蕁麻疹或哮喘等過敏反應。大劑量使用時有胃部不適感。
