化學(xué)性質(zhì)
中文名稱:葉酸
中文同義詞:葉酸,97%+;葉酸(蝶酰谷氨酸);(2S)-2-[[4-[(2-氨基-4-氧代-1H-蝶啶-6-基)甲基氨基]苯甲酰]氨基]戊二酸二水合物;葉酸(維生素B9)食品級;葉酸水合物;葉酸溶液,100PPM;葉酸/維生素B9標準品;葉酸59-30-3
英文名稱:Folicacid
英文同義詞:EZNAKITFUNGALDNAMINI;KITBLOODDNAEZNA5TESTS;PTEROYL-L-GLUTAMICACID;PTEROYLMONOGLUTAMICACID;PTEROYLGLUTAMICACID;PTEROYGLUTAMICACID;PTEGLU;PGA
CAS號:59-30-3
分子式:C19H19N7O6
分子量:441.4
EINECS號:200-419-0
葉酸性質(zhì)
熔點250°C
比旋光度20o(c=1,0.1NNaOH)
沸點552.35°C(roughestimate)
密度1.4704(roughestimate)
折射率1.6800(estimate)
儲存條件2-8°C
溶解度boilingwater:soluble1%
酸度系數(shù)(pKa)pKa2.5(Uncertain)
形態(tài)CrystallinePowder
顏色Yellowtoorange
氣味(Odor)Odorless
酸堿指示劑變色ph值范圍4
水溶解性1.6mg/L(25oC)
Merck14,4221
BRN100781
穩(wěn)定性Stable.Incompatiblewithheavymetalions,strongoxidizingagents,strongreducingagents.Solutionsmaybelightandheatsensitive.
InChIKeyOVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N
生理功能
由于葉酸在膳食中的重要性逐漸被認識，特別是葉酸與出生缺陷、心血管病及腫瘤的研究逐步深入，葉酸已成為極其重要的微量營養(yǎng)素。自1998年1月1日起，美國已強制規(guī)定在某些谷物食品中強化葉酸，F(xiàn)DA規(guī)定每1kg谷物食品(面包、面粉、早餐谷物、大米等)強化1.4mg葉酸(DHHS，1996年)。因此，在對我國1988年的RDA進行修訂時，增訂葉酸的DRIs十分必要。葉酸的活性形式是四氫葉酸(THFA)，葉酸還原酶將葉酸還原為四氫葉酸時需NADPH，在喋啶核的5、6、7、8位上加進四個氫原子。四氫葉酸是一碳團載體，甲酰、甲醛和甲醇等一碳團的供給體有甲酰谷氨酸、嘌呤、絲氨酸、甘氨酸等。一碳團參入到四氫葉酸的N6或N10位置。葉酸以這種形式在嘌呤與嘧啶的合成、氨基酸的相互轉(zhuǎn)化作用以及某些甲基化的反應(yīng)中起著重要作用。如四氫葉酸所攜帶的甲?；鶊F用于下列各種反應(yīng)：
①嘌呤合成中2、5、8位碳；
②甘氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)榻z氨酸；
③高半胱氨酸甲基化形成蛋氨酸；
④由尿嘧啶合成胸嘧啶；
⑤由乙醇胺合成膽堿；
⑥尼克酰胺甲基化形成N′-甲基尼克酰胺等。人體缺乏葉酸產(chǎn)生巨成紅細胞貧血，舌炎和腹瀉。
吸收&攝入
葉酸在體內(nèi)有主動吸收和擴散被動吸收兩種方式，吸收部位主要在小腸上部。還原型葉酸的吸收率較高，谷氨?；辔章视?，葡萄糖和維生素C可促進吸收。吸收后的葉酸在體內(nèi)存于腸壁、肝、骨髓等組織中，在NADPH參與下被葉酸還原酶還原成具有生理活性的四氫葉酸(THFA或FH4)，參與嘌呤、嘧啶的合成。因此葉酸在蛋白質(zhì)合成及細胞分裂與生長過程中具有重要作用，對正常紅細胞的形成有促進作用。缺乏時可致紅細胞中血紅蛋白生成減少、細胞成熟受阻，導(dǎo)致巨幼紅細胞貧血。人類腸道細菌能合成葉酸，故一般不易缺乏。當吸收不良、代謝失?；蜷L期使用腸道抑菌藥物時，可造成葉酸缺乏。葉酸廣泛存在于動植物性食品中，含量豐富的有：內(nèi)臟、蛋、魚以及梨、蠶豆、甜菜、菠菜、菜花、芹菜、萵苣、柑橘、堅果類和大豆類食品。人體每日攝入葉酸量維持在每天3.1μg/kg時，體內(nèi)即可有適量葉酸儲備；孕婦每日葉酸總攝入量應(yīng)大于350μg；嬰兒的安全攝入量按kg體重計與成人相似，即每日3.6μg/kg能滿足生長與維持正常血象的需要。
代謝
葉酸通過尿及膽汁排出，葉酸在尿中的主要產(chǎn)物是乙酰氨基苯甲酰谷氨酸，可見葉酸的分解代謝是先氧化裂解，而后對氨基苯甲酸在肝內(nèi)部分乙酰化，再排出。通過腎小球濾過之葉酸多數(shù)可在腎小管近端再吸收，每日由膽汁排出的葉酸約100μg。從膽汁排出之葉酸也可在小腸重被吸收，因此葉酸的排出量很少，而糞便排出的葉酸由于腸道細菌可合成葉酸而難以確定。成人每日葉酸的丟失量平均為60μg，或每1kg體重1μg。每日60μg葉酸即可滿足代謝對葉酸的需要(Gailani，1970年)。
葉酸缺乏的表現(xiàn)
(1)巨幼紅細胞貧血：葉酸缺乏時首先影響細胞增殖速度較快的組織。紅細胞為體內(nèi)更新速度較快的細胞，平均壽命為120d。葉酸缺乏經(jīng)歷4個階段：第一期為早期負平衡，表現(xiàn)為血清葉酸低于3ng/mL(6.8nmol/L)，但體內(nèi)紅細胞葉酸儲存仍大于200ng/mL(454nmol/L)；第二期，紅細胞葉酸低于160ng/mL(363nmol/L)；第三期，DNA合成缺陷，體外脫氧尿嘧啶抑制試驗陽性，粒細胞過多分裂；第四期，臨床葉酸缺乏。骨髓中幼紅細胞分裂增殖速度減慢，停留在巨幼紅細胞階段而成熟受阻，細胞體積增大，不成熟的紅細胞增多，同時引起血紅蛋白的合成減少，表現(xiàn)為巨幼紅細胞貧血。
(2)孕婦缺乏葉酸可使先兆子癇、胎盤早剝的發(fā)生率增高，患有巨幼紅細胞貧血的孕婦易出現(xiàn)胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩、早產(chǎn)及新生兒低出生體重。
(3)懷孕早期缺乏葉酸是引起胎兒神經(jīng)管畸形的主要原因。神經(jīng)管閉合是在胚胎發(fā)育的3～4周，葉酸缺乏可引起神經(jīng)管未能閉合而導(dǎo)致以脊柱裂和無腦畸形為主的神經(jīng)管畸形。
(4)葉酸缺乏可引起高同型半胱氨酸血癥。葉酸代謝過程中，形成5-甲基四氫葉酸提供甲基參與同型半胱氨酸甲基化后向蛋氨酸的轉(zhuǎn)換，葉酸缺乏時，5-甲基四氫葉酸形成不足，同型半胱氨酸轉(zhuǎn)換為蛋氨酸發(fā)生障礙，導(dǎo)致同型半胱氨酸在血中堆積，形成高同型半胱氨酸血癥。高濃度同型半胱氨酸對血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生損害，并可激活血小板的黏附和聚集，因而被認為可能是心血管疾病的危險因素。充足的葉酸攝入對心血管病的發(fā)生有一定預(yù)防作用。
毒性
葉酸雖為水溶性B族維生素，但大劑量服用亦可能產(chǎn)生毒副作用，主要包括：(1)干擾抗驚厥藥物的作用誘發(fā)病人驚厥發(fā)作。葉酸和抗驚厥藥在腸細胞表面，也可能在大腦細胞表面相互拮抗，大劑量葉酸可促使已用抗驚厥藥持續(xù)控制了癲癇癥狀的病人發(fā)生驚厥。(2)可能影響鋅的吸收(Butterworth，1989年)而導(dǎo)致鋅缺乏，使胎兒發(fā)育遲緩，低出生體重兒增加。(3)掩蓋維生素B12缺乏的早期表現(xiàn)而導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)受損害。由于巨幼紅細胞貧血患者大多數(shù)患者合并維生素B12缺乏，過量葉酸的攝入干擾維生素B12缺乏的診斷，有可能導(dǎo)致嚴重的不可逆轉(zhuǎn)的神經(jīng)損害。鑒于上述原因，美國FDA規(guī)定每日葉酸攝入量安全上限值為1mg。并規(guī)定了葉酸強化主食的安全上限。
藥物相互作用
大劑量葉酸能拮抗苯巴比妥、苯妥英鈉和撲米酮的抗癲癇作用，可使癲癇發(fā)作的臨界值明顯降低，并使敏感患者的發(fā)作次數(shù)增多。
鑒別試驗
用0.4%氫氧化鈉溶液配制0.001%的試樣液，在紫外吸收光譜中的最大和最小吸收波長，應(yīng)與由藥典級葉酸配制的相同參比液相同。A256/A365的比值為2.80～3.00。
含量分析
標準液的制備精確稱取藥典級標準葉酸30mg(干基計)，溶于每100ml含2ml氫氧化銨和1g高氯酸鈉的水溶液中。按照測定步驟中所使用的注射量，使用相同的溶劑定量地調(diào)整體積，因而經(jīng)色譜分析的是2～5μg的葉酸。試樣液的制備按標準溶液的方法制備，使用經(jīng)精確稱重的試樣，并按標準溶液的方法調(diào)整至相同體積。流動相在1000ml容量瓶中放人35.1g高氯酸鈉、1.40g磷酸二氫鉀、7.0mL1mol/L氫氧化鉀和40ml甲醇，用水定容后，混勻。用1mol/L氫氧化鉀調(diào)節(jié)pH值至7.2(為符合分析系統(tǒng)的要求，甲醇濃度可改變，以適于葉酸的流出時間)。色譜分析系統(tǒng)常用的是在室溫下操作的高壓液相色譜儀，裝有一(25～30)cm×4mm的不銹鋼柱，其中充填直徑為5～10μm的多孔硅或陶瓷微?；瘜W(xué)鍵合的十八烷基硅烷。流動相應(yīng)保持一定的壓力和流速，以取得要求的分辨率(見下述系統(tǒng)適用性試驗)和適宜的流出時間。使用能在254nm處吸收紫外線的檢測器。系統(tǒng)適用性溶液用每100mChemicalbookl中含2ml氫氧化銨和1g高氯酸鈉的水溶液作為溶劑，配制每ml各含1mg藥典級參比標準葉酸和藥典級甲酰四氫葉酸鈣的溶液。使用前通過一孔隙度≤1μm，的膜濾器過濾溶液。系統(tǒng)適用性試驗用色譜儀分離相同體積(可達25μl)的標準液的5個進樣，并按檢測步驟測定峰響應(yīng)值。按公式100×(標準偏差/平均峰響應(yīng)值)計算峰響應(yīng)值的相對標準偏差，不得超過2%。用相同方式注射25μ1體積的系統(tǒng)適用性溶液。按色譜儀通用試驗用于R的公式計算甲酰四氫葉酸鈣和葉酸之間的分辨率系數(shù)，不得小于3.6(用特殊的柱時，減少流動相中的甲醇量可提高分辨率)。測定步驟用適當?shù)倪M樣閥或高壓微型注射器，將相等體積(25#1以下)的試樣液和標準液導(dǎo)入色譜儀，測定兩溶液所得主峰的響應(yīng)值。按下式計算試樣中的葉酸(C19H19N7O6)含量(mg)。葉酸含量/mg=Vc×(Pu/Ps)式中V——試樣液體積，ml；c——標準溶液中藥典級標準葉酸的濃度，mg/ml；Pu和Ps——分別為試樣液和標準液的主峰響應(yīng)值。
毒性
LD50500mg/kg(大鼠，靜脈注射)。可安全用于食品(FDA，§172．345，2000)
使用限量
GB14880-94；嬰幼兒配方食品380～700μg/kg；孕婦、授乳婦專用食品2000～4000μg/kg。GB2760—2002：孕婦、母乳專用食品0.002～O．0075g／kg；固體飲料0.6～1.35mg／kg；免淘洗大米、面粉1000～3000μg/kg；孕婦及乳母專用奶粉740μg/100g(標簽應(yīng)標明使用量為54g/dChemicalbook)；含乳固體飲料0.23～0.38mg/100g；即食早餐谷類食品1000～2500μg/kg；果凍50～100μg/kg；可可粉及其他口味營養(yǎng)型固體飲料，3000～6000μg/kg(相應(yīng)營養(yǎng)型乳飲料按稀釋倍數(shù)降低使用量)。FDA§172．345，2000(每天)：嬰兒0.1mg；4歲以下0.3mg；4歲以上0.4mg；孕、哺乳婦0.8mg。
化學(xué)性質(zhì)
橙色針狀結(jié)晶。無熔點，250℃炭化。對可見光穩(wěn)定，見紫外光活性降低，酸、堿加速氧化水解。比旋光度[α]25D+23°(0.5%，0.1mol/L氫氧化鈉液)。本品的0.1mol/ChemicalbookLNaOH溶液，在256nm、283nm、365nm波長處有最大吸收。不溶于水、乙醇、乙醚和氯仿，微溶于甲醇，溶于醋酸、吡啶、氫氧化堿和碳酸堿溶液。LD50(大鼠，靜脈)500mg/kg。
安全信息
注意事項(1)VB12缺乏引起的巨幼細胞貧血不能單獨使用葉酸治療，二者應(yīng)合用。(2)妊娠期預(yù)防用藥，應(yīng)掌握好用藥時期，按推薦劑量，不可過大；孕前1個月至孕早期3個月內(nèi)增補葉酸預(yù)防神經(jīng)管畸形的效果最好，此時是胎兒中樞神經(jīng)的發(fā)育時期。(3)口Chemicalbook服大劑量葉酸，可以影響微量元素鋅的吸收。(4)營養(yǎng)性巨幼細胞貧血常合并缺鐵，應(yīng)同時補充鐵，并補充蛋白質(zhì)及其他B族維生素。(5)一般不用維持治療，除非是吸收不良的患者。(6)對本品及葉酸代謝物過敏者禁用；非葉酸缺乏的貧血或診斷不明的貧血禁用。
合成方法
1.葉酸起初系從肝臟浸出液中提取，現(xiàn)在采用合成法生產(chǎn)。合成法可先合成蝶啶核，然后與對氨基苯甲酰谷氨酸縮合得到葉酸，也可由2，4，5-三氨基-6-羥基嘧，α，β-二溴丙醛及對氨基苯甲酰谷氨酸在乙酸-乙酸鈉緩沖溶液中反應(yīng)得到粗葉酸，經(jīng)精制得到含有兩分子結(jié)晶水的葉酸。與后一合成法相似，對氨基苯甲酰谷氨酸，三氯丙酮及2，4，5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽（[1603-20-7]），在乙酸鈉和焦亞硫酸鈉存在，保持pH3.4-3.6，溫度36-40℃的條件下，環(huán)合反應(yīng)6h，即得桔紅色的葉酸沉淀。
2.由2,4,5-三氨基-6-羥基嘧啶、對氨基苯甲酰谷氨酸和三氯丙酮在乙酸鈉和焦亞硫酸鈉存在下，發(fā)生環(huán)合反應(yīng)制得。
3.2，4，5-三氨基-6-羥基嘧啶與對氨苯酰谷氨酸的水溶液中，添加α,β-二溴丙醛的乙醇溶液，使其縮合，得粗制品，經(jīng)精制處理即可。
上下游產(chǎn)品信息
表征圖譜
相關(guān)文獻
用途
1.生化研究。醫(yī)藥。
抗貧血藥，用于癥狀性或營養(yǎng)性巨細胞型貧血癥。還廣泛用于飼料，醫(yī)藥和食品方面。
2.用作食品強化劑。葉酸缺乏時，DNA合成必然受到抑制，骨髓幼紅細胞DNA合成減少，細胞分裂速度降低，細胞體積變大。輕度葉酸缺乏可能導(dǎo)致憂郁，而嚴重的會導(dǎo)致巨幼紅細胞貧血?？捎糜趮胗變菏称罚褂昧繛?80～700μｇ／ｋｇ；在孕婦和乳母專用食品中為2～4mg/kg。
